Lupus Erythematosus Sistemiku (SLE) U L-Irwol tal-Mudelli tal-Annimali fl-Iżvilupp Terapewtiku

Lupus Eritematosus Sistemiku (SLE)hija marda infjammatorja kronika, multi-sistemika kkaratterizzata mill-produzzjoni ta' awtoantikorpi u d-depożizzjoni ta' kumplessi immuni. Il-manifestazzjonijiet kliniċi tiegħu huma diversi u kumplessi, komunement jinkludu sintomi bħal polyartralgia u artrite, fenomenu ta 'Raynaud, raxx fuq il-ħaddejn u żoni oħra, plewrite u perikardite, involviment tas-sistema nervuża renali jew ċentrali, u defiċjenzi taċ-ċelluli ematopojetiċi.

Il-kors tal-SLE huwa tipikament kroniku, rikorrenti, u diffiċli biex wieħed ibassar. Madankollu, b'kontroll xieraq tal-fażi akuta inizjali-anke f'każijiet ta' mard sever bħal trombożi ċerebrali jew nefrite severa-pronjosi fit-tul-tajba xorta tista' tinkiseb. L-għanijiet attwali tat-trattament għall-SLE huma li jinduċu remissjoni tal-mard, jipprevjenu u jimmaniġġjaw il-ħsara lill-organi, u jtejbu kemm ir-rati ta 'sopravivenza kif ukoll il-kwalità tal-ħajja tal-pazjenti. Il-limitazzjonijiet fit-trattament huma fil-biċċa l-kbira minħabba l-fehim mhux komplut tal-patoġenesi ta 'SLE u l-iżvilupp ristrett ta' mediċini bbażati fuq il-mekkaniżmi tal-progressjoni tal-marda.

Fl-investigazzjoni tal-patoġenesi tal-SLE u t-tfittxija għal aġenti terapewtiċi effettivi, mudelli tal-annimali kellhom rwol kruċjali. Min-naħa waħda, jipprovdu mogħdija għal studji prekliniċi tal-patoġenesi tal-marda; min-naħa l-oħra, iservu bħala pjattaforma għall-iżvilupp u l-evalwazzjoni prekliniċi ta 'terapiji SLE ġodda.

F'dawn l-aħħar snin, ġew żviluppati mudelli multipli ta 'annimali SLE madwar id-dinja. Dawn il-mudelli jistgħu ġeneralment jinqasmu f'mudelli spontanji, li huma mmexxija ġenetikament, u mudelli indotti, li huma skattati minn fatturi ambjentali. Dawn il-mudelli kull wieħed jissimulaw aspetti differenti tal-SLE uman u juru karatteristiċi distinti.

Hemm żewġ opinjonijiet ewlenin dwar l-involviment tal-immunità intrinsika u adattiva fil-patoġenesi tal-SLE:

Fl-immunità innata, ir-riċetturi Toll-like (TLRs) huma attivati ​​minn DNA u RNA extraċellulari, għall-attivazzjoni downstream ta' fatturi regolatorji ta' interferon (IRF-3) u NF-κB. Din l-attivazzjoni tixpruna l-produzzjoni ta' interferon-alfa (IFN{-) u awtoantikorpi kontra proteini li jorbtu l-RNA bħal La u Sm.

Ċelloli apoptotiċi u bil-ħsara jservu bħala antiġeni, li huma ppreżentati liċ-ċelloli T minn ċelloli li jippreżentaw l-antiġen-(APCs). Dan il-proċess jistimula l-produzzjoni taċ-ċitokini u t-twaħħil ta 'CD40L, għal attivazzjoni eċċessiva taċ-ċelluli B u l-produzzjoni ta' kwantitajiet kbar ta 'awtoantikorpi.

Riċentement, il-ferroptożi tan-newtrofili ġabret attenzjoni fil-patoġenesi tal-SLE. Dan il-proċess huwa indott mill-azzjoni sinerġistika ta 'awtoantikorpi u IFN-, li jippromwovu l-irbit tar-ripressatur traskrizzjoni CREM mal-promotur GPX4, li jirregolaw l-espressjoni GPX4. Matul l-apoptożi, in-newtrofili jirrilaxxaw ammonti kbar ta 'antikorpi antinukleari, li huma immunoġeniċi u jattivaw ċelluli dendritiċi plażmaċitojdi (pDCs). Dawn il-pDCs, min-naħa tagħhom, jattivaw TLR7/9, jirrilaxxaw IFN- u jinduċu l-produzzjoni ta' awtoantikorpi anti-DNA.

Minħabba l-omoloġija evoluzzjonarja tagħhom mal-bnedmin u x-xebh ġenetiku,mhux-primati umani (NHPs)għandhom rwol kritiku fir-riċerka xjentifika, partikolarment fl-oqsma tar-riċerka bijomedika, l-iżvilupp tal-mudell tal-mard, l-ittestjar tad-droga, u l-istudji newroxjenza.

Pristane huwa komponent taż-żejt minerali li primarjament jinduċi l-mudell SLE billi jattiva ċ-ċelluli B fis-sistema immuni. Il-progressjoni tal-marda f'dan il-mudell tixbah aktar il-bidu kroniku ta 'SLE uman, iżda l-perjodu ta' mmudellar huwa twil. Is-sintomi ta' SLE ġeneralment isiru evidenti mill-inqas 6 xhur wara l-injezzjoni ta' Pristane.

IMQ, min-naħa l-oħra, jattiva TLR7 u jqajjem malajr risponsi immuni, li jirriżulta f'bidu aktar mgħaġġel tal-mard. Sintomi bħal feriti fil-ġilda jistgħu jidhru fi żmien ġimgħa, u l-perjodu ta 'osservazzjoni normalment idum madwar 3 xhur. Madankollu, is-sintomi sistemiċi huma ġeneralment inqas severi minn dawk fil-mudell indott ta' Pristane-, bil-marda taffettwa primarjament il-ġilda u l-istadji bikrija tal-attivazzjoni tas-sistema immuni.

Parametri ta' evalwazzjoni komuni għall-SLEmudelli ta’ annimalijinkludu:

• Test tal-proteinurja:Jinġabru kampjuni tal-awrina, u l-livelli tal-proteini jitkejlu bl-użu ta 'dipsticks tal-awrina jew analizzaturi bijokimiċi. Il-proporzjon ta' proteina-għall-kreatinina (UPCR) huwa metodu aktar preċiż għall-valutazzjoni tal-firxa tal-proteinurja.
• Livelli ta' Creatinina u Nitroġenu Urea fis-Serum:Dawn l-indikaturi jirriflettu l-funzjoni tal-kliewi. Livelli elevati huma indikattivi ta' indeboliment renali.
• Sejbien tal-awtoantikorpi:Il-livelli ta' anti-dsDNA antikorpi jistgħu jitkejlu permezz ta' analiżi immunosorbenti marbuta ma' enżima (ELISA) jew immunofluworexxenza indiretta (IIF). Titri ogħla ta 'antikorpi jikkorrelataw ma' attività akbar tal-marda.
• Ċellula-Sejbien tal-Livell:Iċ-ċitometrija tal-fluss tintuża biex tiskopri bidliet fis-sottotipi taċ-ċelluli B u taċ-ċelluli T.
• Evalwazzjoni Patoloġika Renali:Dan jista 'jivvaluta atrofija tubulari, infjammazzjoni interstizjali, u fibrożi fil-kliewi.

Meta wieħed iqis id-dipendenza tal-ispeċi ta' molekuli bispeċifiċi u multispeċifiċi, l-istrateġiji li ġejjin huma rrakkomandati għall-għażla tal-mudelli tal-annimali fl-evalwazzjoni tal-effikaċja tad-droga:

• Primati mhux-Bniedem (NHPs):Agħżel NHPs b'omoloġija ogħla għall-ġenomi tal-bniedem għall-evalwazzjoni tal-effikaċja, peress li r-riżultati mill-NHPs huma aktar tradotti f'ambjenti kliniċi u jtejbu b'mod sinifikanti l-valur potenzjali tal-mediċina.
• Ġrieden Transġeniċi b'Miri Doppju:Ġrieden transġeniċi (spiss tar-razza C57BL/6) jistgħu jintużaw għall-evalwazzjoni tal-effikaċja tad-droga, speċjalment meta jesprimu miri umanizzati jew ġeni-relatati mal-mard.
• Ġrieden immunokompromessi:Ġrieden immunodefiċjenti, partikolarment dawk b'sistemi immuni rikostitwiti, jistgħu jintużaw ukoll għall-valutazzjoni tal-effetti modulatorji immuni- ta' antikorpi doppji jew multispeċifiċi.