-Immaġini tal-Bijodistribuzzjoni tal-Ġisem sħiħ fl-NHPs|125I SPETT

Il-fehim fejn terapewtika tqassam fil-ġisem hija parti mill-iżvilupp ta 'mediċina preklinika. Il-farmakokinetika tal-plażma tista' tiddeskrivi l-espożizzjoni sistemika, iżda ma jgħidu xejn waħedhom dwar kif kompost jinfirex fit-tessuti, jew kif l-espożizzjoni assoċjata mat-tessut-tinbidel maż-żmien.

Studji tradizzjonali tad-distribuzzjoni tat-tessuti jwieġbu dik il-mistoqsija permezz ta 'kampjuni terminali u analiżi ex vivo ta' organi maħsuda. L-immaġini molekulari toffri rotta komplementari: inkorpora radjonuklidu adattat fl-oġġett tat-test, imbagħad viżwalizza u kkwantifika d-distribuzzjoni assoċjata tat-tracer-in vivo, u rrepeti l-kejl fl-istess annimal f'diversi punti tal-ħin.

Każ mill-webinar Prisys BiotechnologiesImmaġini Molekulari f'Mudelli NHP għall-Iżvilupp ta' Droga Translazzjonalituri l-approċċ ma 'għoti ġol-vini¹²⁵I-ittikkettajt oġġett tat-test f'-primati mhux umani (NHPs). L-istudju kien iddisinjat biex isegwi d-distribuzzjoni tal--ġisem kollu matul iż-żmien u biex joħroġ kejl tal-livell tal-organi- mid-dejta tal-immaġini.

Il-każ juri kif l-immaġini molekulari żżid dimensjoni lonġitudinali u spazjali fix-xogħol ta 'bijodistribuzzjoni konvenzjonali, filwaqt li tħalli l-għażla ta' konferma ex vivo miftuħa għal studji li jeħtieġuha.

L-espożizzjoni għad-droga mhix uniformi mal-ġisem kollu. Id-distribuzzjoni f'organi u tessuti individwali taffettwa l-attività farmakoloġika, l-impenn fil-mira, l-espożizzjoni barra-il-mira, u s-sigurtà.

Dan huwa importanti ħafna għall-modalitajiet li l-attività bijoloġika tagħhom tiddependi fuq il-lokalizzazzjoni tat-tessuti. Il-bijoloġiċi, il-peptidi, l-antikorpi, it-terapewtiċi bbażati fuq l-antikorpi-, it-terapiji taċ-ċelluli, u l-komposti radjutikkettati ħafna drabi jeħtieġu għarfien ta' kif il-materjal amministrat jiċċaqlaq miċ-ċirkolazzjoni għal tessuti fil-mira u mhux{2}}immirati.

PK konvenzjonali fil-plażma jiddeskrivi espożizzjoni sistemika permezz ta' parametri bħal Cmax, AUC, u tneħħija. Il-konċentrazzjoni fil-plażma, madankollu, ma tbassarx l-espożizzjoni tat-tessuti. Żewġ komposti bi profili PK tal-plażma simili jistgħu jqassmu b'mod differenti ħafna.

Studji tal-bijodistribuzzjoni jipprovdu s-saff nieqes billi jwieġbu mistoqsija differenti: fejn imur il-materjal amministrat, u kif jinbidel is-sinjal assoċjat tat-tessut-maż-żmien?

Studju tad-distribuzzjoni tat-tessuti konvenzjonali juża punti ta 'żmien terminali predefiniti. L-annimali jiġu ewtanizzati f'kull punt, jinġabru l-organi, u l-ammont ta' oġġett tat-test jew materjal radjutikkettat jiġi kkwantifikat ex vivo.

Il-metodu jibqa' stabbilit u siewi. Jagħti kejl dirett minn tessuti maħsuda, u jappoġġja xogħol downstream li l-immaġini waħedhom ma jistgħux jipprovdu, inkluż karatterizzazzjoni bijokimika, istopatoloġika jew ċellulari dettaljata.

Il-limitazzjoni tagħha għal xogħol lonġitudinali hija mibnija fid-disinn. Kull annimal ġeneralment jikkontribwixxi dejta tat-tessuti f'punt tal-ħin terminali wieħed, għalhekk kors tal-ħin jeħtieġ annimali differenti f'punti differenti ta' teħid ta' kampjuni.

L-immaġini molekulari tbiddel l-istruttura temporali tal-esperiment. B'oġġett tat-test radjutikkettat b'mod xieraq, l-istess suġġett jista 'jittieħed immaġni ripetutament, li jipproduċi sekwenza ta' osservazzjonijiet minflok kejl terminali indipendenti.

Dak fi ħdan-disinn tas-suġġett jagħti informazzjoni dwar id-distribuzzjoni spazjali tat-traċċatur, l-akkumulazzjoni assoċjata mal-organu-, u l-bidla tas-sinjal matul iż-żmien. Il-każ tal-webinar Prisys juri l-prinċipju b'-ġisem kollu¹²⁵I immaġini fl-NHPs, li jiddeskrivi immaġini serjali f'diversi punti ta' żmien, kwantifikazzjoni tal-livell ta' organi-, u disinn ta' studju ta' mikrodoża.

Il-fluss tax-xogħol għandu erba 'stadji: għażla ta' radjonuklide, radjutikkettar tal-oġġett tat-test, immaġini in vivo, u analiżi kwantitattiva tad-dejta tal-immaġni.

L-għażla tar-radjonuklidi ssegwi mill-karatteristiċi molekulari tal-oġġett tat-test, il-kinetika bijoloġika mistennija, u l-modalità tal-immaġini. Il-pjattaforma tal-immaġini molekulari ppreżentata fil-webinar tappoġġja kemm radjonuklidi PET kif ukoll SPECT, inklużi¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵Jien, u^99mTc. Il-listi tal-preżentazzjoni¹²⁵Jien b'half-ħajja fiżika ta' madwar 59.4 jum u nsemmi peptidi, proteini, u antikorpi fost il-komposti ttikkettjati applikabbli.

Għal radjonuklidi ta' ħajja itwal-bħal¹²⁵Jiena, SPECT/CT nista' nivisualizza d-distribuzzjoni ta' materjal radjutikkettat fuq tieqa ta' osservazzjoni estiża. radjonuklidi tal-PET bħal¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu, u⁸⁹Zr joffri kombinazzjonijiet differenti ta' half-ħajja, sensittività, u karatteristiċi ta' immaġini, u jista' jkun adattat għal skali ta' żmien bijoloġiċi iqsar jew intermedji.

Il-produzzjoni ta' immaġni mhix l-aħħar punt. Immaġini molekulari kwantitattivi tiddependi fuq kalibrazzjoni, protokolli ta' akkwist, rikostruzzjoni, reġjun-ta'-interess jew segmentazzjoni tal-organi, u konverżjoni tal-attività mkejla f'metrika bijoloġikament interpretabbli.

Metrika waħda użata ħafna fir-riċerka tal-bijodistribuzzjoni hija doża perċentwali injettata għal kull gramma ta 'tessut (% ID/g). Tesprimi radjuattività assoċjata mat-tessut-relattiva għall-attività amministrata u tinnormalizza għall-massa tat-tessut. Fejn id-dejta tal-immaġini tkun ikkalibrata b'mod xieraq u l-volumi jew il-mases tal-organi jistgħu jiġu stmati, %ID/g jagħti qafas kwantitattiv għat-tqabbil tad-distribuzzjoni assoċjata tat-tracer-fuq l-organi u l-punti tal-ħin.

L-eżattezza tal-kwantifikazzjoni derivata tal-immaġni-tiddependi fuq diversi affarijiet f'daqqa: ir-radjonuklidu, is-sistema tal-immaġini, il-parametri tal-akkwist u tar-rikostruzzjoni, l-attenwazzjoni u l-korrezzjoni tat-tixrid, is-segmentazzjoni tal-organi, il-proċeduri tal-kalibrazzjoni, u l-kundizzjonijiet tal-istudju. Il-kejl derivat minn immaġini għandu għalhekk jiġi interpretat fil-qafas ta' validazzjoni tal-istudju individwali.

Il-każ tal-webinar użata amministrata ġol-vini¹²⁵I-ittikkettajt l-artikolu tat-test biex ninvestigadistribuzzjoni tat-tessuti-kollha tal-ġisemfl-NHPs.

Minflok ma nġabru t-tessuti f'punt ta 'ħin terminali wieħed, l-immaġini twettqet f'punti ta' ħin multipli biex isegwu l-materjal radjutikkettat b'mod lonġitudinali. L-istudju pproduċa informazzjoni ġeografika dwar id-distribuzzjoni tal--ġisem kollu filwaqt li ppermetta osservazzjoni ripetuta tal-istess annimali.

Id-dejta tal-immaġini ntużat biex jiġi evalwat is-sinjal tat-traċċar assoċjat tal-organu-u biex jiġi kkalkulat il-kontenut tad-droga fil-livell tal-organi-mill-assorbiment imkejjel. Il-każ juri d-distribuzzjoni fl-organi ewlenin u juri kif l-immaġini molekulari tipprovdi informazzjoni kemm spazjali kif ukoll temporali li l-kampjunar terminali konvenzjonali waħdu ma jipprovdix faċilment.

Innota li dan ġie ppreżentat bħala eżempju ta 'applikazzjoni ta' immaġini molekulari, mhux bħala sostituzzjoni għall-analiżi tat-tessuti konvenzjonali. Il-valur tiegħu jinsab fiż-żieda ta' saff lonġitudinali in vivo mas-sett tad-dejta tal-bijodistribuzzjoni.

¹²⁵I suits mistoqsijiet bijoloġiċi li jestendu minn tieqa qasira ta 'immaġini. Il-half-ħajja fiżika relattivament twila tagħha tippermetti li materjal radjutikkettat jiġi segwit fuq perjodi estiżi; l-iskeda xierqa tal-immaġini għadha tiddependi fuq il-farmakokinetika tal-oġġett tat-test u fuq l-istrateġija tat-tikkettar.

Immaġini molekulari in vivo żżid aktar minn stampa tad-distribuzzjoni tad-droga. Il-valur xjentifiku tiegħu jinsab fil-kombinazzjoni ta 'informazzjoni spazjali ma' kejl ripetut.

L-ewwel, l-immaġini lonġitudinali jsegwu bidliet fis-sinjal assoċjat mat-tessut-fi ħdan l-istess suġġett, li jnaqqas il-kontribut tal-varjabbiltà inter-l-annimali meta l-bidliet temporali jiġu evalwati.

It-tieni, l-immaġini tal--ġisem kollu jipprovdi kuntest spazjali. Minflok ma tirrestrinġi l-analiżi għal organi magħżula għall-ġbir terminali, il-qasam tal-immaġini jkopri ħarsa usa 'ta' fejn imur il-materjal radjutikkettat.

It-tielet, l-analiżi kwantitattiva tal-immaġni tiġġenera kejl tal--organi li jikkumplimenta d-dejta tal-PK tal-plażma u tal-konċentrazzjoni tat-tessuti konvenzjonali. Dan jgħin meta l-investigaturi jkollhom bżonn jgħaqqdu l-espożizzjoni sistemika mal-espożizzjoni assoċjata mat-tessut-.

Fl-aħħarnett, l-immaġini jistgħu jinformaw id-disinn ta 'studji terminali sussegwenti. Immaġini lonġitudinali jistgħu jidentifikaw organi jew punti ta 'żmien li jiġġustifikaw karatterizzazzjoni ex vivo aktar dettaljata, sabiex it-teħid ta' kampjuni terminali jista 'jinbena madwar mistoqsijiet bijoloġiċi speċifiċi aktar milli suppożizzjonijiet predefiniti.

Dawn l-użi jaqblu mar-rwol usa 'tal-immaġini molekulari fl-iżvilupp prekliniku deskritt fil-webinar, fejn l-immaġni tkopri l-bijodistribuzzjoni, il-farmakokinetika, l-involviment fil-mira, il-farmakodinamika, il-valutazzjoni tal-effikaċja u l-evalwazzjoni tad-doża translazzjonali.

L-immaġini molekulari mhix sostitut universali għall-analiżi tal-bijodistribuzzjoni terminali.

Il-kejl derivat tal-immaġni-jirrappreżenta attività f'volum ta' immaġini definit, u jġorr ir-riżoluzzjoni spazjali u l-limitazzjonijiet kwantitattivi tas-sistema tal-immaġini. L-immaġini għandha wkoll kapaċità limitata biex tiddistingwi lokalizzazzjoni extraċellulari, ċellulari, jew subċellulari tal-materjal ittikkettat.

L-analiżi ex vivo tipprovdi kejl dirett tat-tessuti u tista' tiġi kkombinata ma' istopatoloġija, awtoradjografija, bijoanaliżi, jew analiżi tal-livell tat-tessut-oħra. Dawn il-metodi jibqgħu meħtieġa meta tkun meħtieġa konċentrazzjoni definittiva tat-tessut jew karatterizzazzjoni mekkanistika.

Fil-prattika, it-tnejn jintużaw b'mod sekwenzjali jew flimkien. L-immaġni molekulari lonġitudinali tikkaratterizza d-distribuzzjoni tal--ġisem kollu u tindika l-organi u l-punti tal-ħin li huma importanti; koorti terminali mmirata mbagħad tipprovdi kejl dirett tat-tessuti u karatterizzazzjoni mekkanistika aktar profonda.

Disinn integrat ta 'dan it-tip estratti aktar informazzjoni minn kull annimal filwaqt li jippreserva l-qawwiet analitiċi tal-metodi ex vivo.

L-għażla tar-radjonuklidi għandha ssegwi l-mistoqsija bijoloġika, mhux il-modalità tal-immaġini biss.

Radjonuklidi tal-PET b'ħajja qasira bħal¹⁸F suit farmakokinetiċi jew proċessi ta' rbit-ir-riċetturi. Radjonuklidi tal-PET b'ħajja itwal-bħal⁸⁹Zr jista 'jkun utli għad-distribuzzjoni bil-mod ta' terapewtiċi bijoloġiċi, filwaqt li radjonuklidi SPECT bħal¹²⁵Nipprovdi twieqi ta' osservazzjoni estiżi għal komposti ttikkettjati b'mod xieraq.

Il-pjattaforma deskritta fil-webinar tkopri l-pannell sħiħ tal-PET u l-SPECT elenkat hawn fuq. Il-preżentazzjoni tisħaq ukoll li l-għażla tal-isotopi tappartjeni fl-istess diskussjoni bħall-karatteristiċi tal-kompost u l-applikazzjoni maħsuba.

Għal studji NHP, kunsiderazzjonijiet addizzjonali jinkludu l-istabbiltà tat-tikkettar, il-preservazzjoni tal-attività bijoloġika tal-molekula ġenitur, attività speċifika, purità radjokimika, kinetika tat-tessuti mistennija, espożizzjoni għar-radjazzjoni, sensittività tal-immaġini, u l-fattibilità ta 'anestesija u immaġini ripetuti.

Immaġini molekulari kwantitattivi tgħaqqad l-espożizzjoni preklinika mat-teħid ta' deċiżjonijiet-translazzjonali.

Il-webinar jippreżenta immaġini tal-bijodistribuzzjoni tal-{0}}ġisem kollu bħala sors ta' informazzjoni għall-valutazzjoni tal-espożizzjoni tat-tessuti fil-mira-, immudellar PK, kunsiderazzjonijiet allometriċi, u l-ewwel-fl--għażla tad-doża umana.

Ittratta dawn l-applikazzjonijiet bħala parti minn sett ta' dejta translazzjonali integrat, mhux bħala determinanti awtonomi tad-doża klinika. L-informazzjoni tal-espożizzjoni derivata tal-immaġni-hija l-aktar informattiva flimkien mal-PK konvenzjonali, il-farmakoloġija, l-involviment fil-mira, is-sigurtà, u evidenza oħra mhux klinika.

Il-valur ta' traduzzjoni jasal għall-konnessjoni ta' tliet dimensjonijiet ta' espożizzjoni: espożizzjoni sistemika mkejla fid-demm, espożizzjoni spazjali osservata madwar it-tessuti, u bidla temporali fis-sinjal assoċjat- tat-tessut.

Prisys Biotechnologies tinkorpora aservizz ta' immaġini ta' bijodistribuzzjonifil-pjattaforma ta’ riċerka translazzjonali NHP tagħha, fejn tappoġġja studji fil-bijodistribuzzjoni, l-espożizzjoni tas-CNS, l-involviment fil-mira, il-progressjoni tal-mard u l-valutazzjoni farmakodinamika.

Il-pjattaforma tgħaqqad il-kapaċitajiet ta' radjutikkettjar ma' immaġini ta'-annimali PET/CT u SPECT/CT kbar. Il-materjali tal-webinar jiddeskrivuProduzzjoni tat-tracer PET/SPECTu tikkettjar għal molekuli żgħar, peptidi, proteini, makromolekuli, nanomaterjali, u antikorpi, flimkien ma' kapaċitajiet ta' immaġini multimodali ta' annimali kbar-.

Fi studji NHP, immaġini molekulari jistgħu jiġu integrati mal-farmakoloġija konvenzjonali u valutazzjonijiet PK/PD, billi żżid informazzjoni spazjali komplementari mingħajr ma kull osservazzjoni lonġitudinali tiddependi fuq il-ġbir tat-tessut terminali.

Il-pjattaforma usa' tal-immaġini Prisys tinkludi MRI, CT, DSA, u modalitajiet oħra ta' immaġini kliniċi-ekwivalenti, li jappoġġjaw valutazzjoni lonġitudinali f'diversi oqsma terapewtiċi.

Immaġini molekulari tal--ġisem kollu jagħti qari kwantitattiv u lonġitudinali dwar il-bijodistribuzzjoni tad-droga f'primati mhux-umani. Il-¹²⁵I każ fil-PrisysLil hinn mill-Anatomijawebinarjuri kif l-immaġini SPECT serjali jsegwu d-distribuzzjoni tad-droga radjutikkettata madwar il-ġisem u jiġġenera informazzjoni fil-livell ta' organi-mill-istess annimali.

Ma tneħħix il-ħtieġa għal analiżi ex vivo konvenzjonali. Hija żżid saff kumplimentari ta 'dejta spazjali u temporali li jsaħħaħ kif l-istudji tal-bijodistribuzzjoni huma interpretati u mfassla.

Għall-iżvilupp tal-mediċina translazzjonali, il-kombinazzjoni ta 'immaġni lonġitudinali ma' PK sistemika, analiżi tat-tessuti u endpoints farmakodinamiċi tagħti ħarsa aktar integrata tal-espożizzjoni tal-mediċina mill-amministrazzjoni sat-tessut fil-mira.

Ikkuntattja Prisys Biotech