I. Introduzzjoni
Il-kunċett tar-riċerka farmaċewtika tas-sigurtà ħareġ għall-ewwel darba fil-"Timing of Non-Clinical Safety Studies to Support Clinical Trials" (linji gwida M3) u l-"Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals" (linji gwida S6) ippubblikati mill-ICH f’Jannar 1997. Barra minn hekk, il-linja gwida S7A fformulata mill-ICH fl-2001 enfasizzat ir-rilevanza tal-valutazzjoni tas-sigurtà tal-mediċini b'sinifikat kliniku.
Il-farmakoloġija tas-sigurtà primarjament tinvestiga effetti negattivi potenzjali mhux mistennija fuq il-funzjonijiet fiżjoloġiċi ta 'organi u sistemi ewlenin meta l-mediċini jingħataw f'dożi terapewtiċi jew 'il fuq. Dan jinvolvi l-osservazzjoni tal-effetti tad-drogi fuq is-sistema nervuża ċentrali, is-sistema kardjovaskulari u s-sistema respiratorja, bi studji farmakoloġiċi tas-sigurtà addizzjonali jew komplementari mwettqa kif meħtieġ.
Ir-riċerka dwar il-farmakoloġija tas-sigurtà tiffoka fuq l-identifikazzjoni ta' reazzjonijiet avversi għal mediċini, u b'hekk tinkorpora l-farmakoloġija ġenerali fil-valutazzjonijiet tas-sigurtà. Internazzjonalment, il-farmakoloġija ġenerali ġiet ikklassifikata bħala komponent integrali tal-valutazzjoni tas-sigurtà tad-droga.
II. Għan u Sinifikat
L-għanijiet tar-riċerka dwar is-sigurtà farmakoloġika jinkludu l-aspetti li ġejjin:
i. L-identifikazzjoni ta' effetti farmakoloġiċi mhux-antiċipati ta' mediċini li jistgħu jkunu relatati mas-sigurtà tal-bniedem.
ii. Evalwazzjoni ta' reazzjonijiet avversi tal-mediċina u/jew effetti patofiżjoloġiċi osservati fit-tossikoloġija u/jew studji kliniċi.
iii. Studju ta' mekkaniżmi osservati u/jew spekulati ta' reazzjonijiet avversi tal-mediċina.
Permezz tar-riċerka farmakoloġika tas-sigurtà, jista 'jinkiseb fehim fundamentali tal-effetti farmakoloġiċi komprensivi tad-drogi. B'mod partikolari tippermetti l-fehim tal-bidliet funzjonali fl-indikaturi fiżjoloġiċi tas-sistema nervuża ċentrali, is-sistema kardjovaskulari u s-sistema respiratorja, li tikkumplimenta l-limitazzjonijiet tal-osservazzjonijiet ġenerali tat-tossiċità. Din il-preparazzjoni timmassimizza l-iskoperta ta 'reazzjonijiet avversi lil hinn mill-effetti terapewtiċi qabel ma mediċina ġdida tidħol fi provi kliniċi.
III.Prinċipji u Rekwiżiti
Ir-riċerka farmakoloġika tas-sigurtà, bħala komponent kruċjali tal-valutazzjoni tas-sigurtà preklinika tal-mediċini, primarjament timpjega mudelli sperimentali tal-annimali u metodi in vitro biex tevalwa u tbassar reazzjonijiet avversi potenzjali ta 'mediċini ġodda fi provi kliniċi umani. Skont il-linji gwida S7A fformulati mill-ICH, il-punti li ġejjin jiġbru fil-qosor il-prinċipji tagħha:
i.Prinċipji Bażiċi
1. Ġestjoni Sperimentali
Studji ta' valutazzjoni tas-sigurtà tad-drogi għandhom jaderixxu mar-regolamenti ta' Prattika Tajba tal-Laboratorju (GLP). Peress li studji farmakoloġiċi ġenerali huma inklużi fil-valutazzjonijiet tas-sigurtà, il-konformità mal-GLP hija essenzjali. Għal studji farmakoloġiċi importanti tas-sigurtà tas-sistema, l-aderenza mal-istandards GLP għal studji addizzjonali jew supplimentari għandha tkun massimizzata. Madankollu, minħabba l-ambitu wiesa' tar-riċerka dwar il-farmakoloġija tas-sikurezza u l-kundizzjonijiet sperimentali kumplessi tagħha, bħar-rekwiżit għal strumenti multipli u materjali bijoloġiċi, inklużi annimali u testijiet in vitro, għandhom jiġu żgurati ġestjoni sperimentali xierqa u preservazzjoni tad-dejta anke f'każijiet fejn ir-rekwiżiti tal-GLP huma ta' sfida biex jintlaħqu.
2. Disinn Sperimentali
Biex telimina b'mod effettiv l-interferenza minn fatturi mhux ta'-trattament u tiżgura rigorożità xjentifika, id-disinn sperimentali għandu jsegwi l-prinċipji ta' każwali, kontrolli, u ripetizzjonijiet, billi jaderixxi mal-prinċipju ta' "kwistjonijiet speċifiċi li jeħtieġu analiżi speċifika."
3. Metodi Sperimentali
Il-metodi sperimentali għandhom jintgħażlu b'mod razzjonali bbażati fuq il-karatteristiċi tal-mediċina u l-għanijiet kliniċi. Għandhom jintużaw metodi rikonoxxuti internazzjonalment, inklużi teknoloġiji u metodi ġodda xjentifikament u effettiv, b'indikaturi ta' osservazzjoni kkwantifikati bl-aktar mod oġġettiv possibbli.
4. Studji f'fażijiet
Ir-riċerka farmakoloġika tas-sigurtà għandha titwettaq matul il-proċess kollu ta 'riċerka u żvilupp ta' mediċini ġodda u tista 'titwettaq fi stadji. Esperimenti ta 'kombinazzjoni ċentrali li jevalwaw l-effetti tad-drogi fuq is-sistema nervuża ċentrali, is-sistema kardjovaskulari u s-sistema respiratorja għandhom jitlestew qabel ma d-drogi jidħlu fil-provi kliniċi. Studji addizzjonali jew supplimentari dwar is-sigurtà farmakoloġika jistgħu jitlestew qabel l-approvazzjoni tal-produzzjoni.
5. Drogi Eżentati minn Studji Farmakoloġija tas-Sigurtà
a. Mediċini li jaġixxu lokalment b'effetti farmakoloġiċi ċari u konċentrazzjonijiet sistemiċi baxxi tad-demm jew distribuzzjoni minima f'organi oħra, bħal mediċini dermatoloġiċi jew oftalmiċi.
b. Mediċini ċitotossiċi użati biss għat-trattament ta 'pazjenti bil-kanċer avvanzati jistgħu jkunu eżentati minn studji farmakoloġiċi ta' sigurtà qabel l-użu kliniku inizjali, esklużi dawk b'mekkaniżmi ġodda ta 'azzjoni.
c. Mediċini oħra bi profili farmakoloġiċi u farmakokinetiċi simili, bħal formulazzjonijiet ġodda tal-melħ, jistgħu jiġu kkunsidrati għal eżenzjoni minn studji farmakoloġiċi tas-sigurtà.
ii. Rekwiżiti Bażiċi
1. Sustanzi tat-test
Is-sustanzi tat-test għal studji farmakoloġiċi tas-sikurezza għandhom jitħejjew skont proċessi ta 'manifattura stabbli u jissodisfaw standards ta' kwalità. Dawn is-sustanzi għandhom idealment ikunu konsistenti ma' studji farmakoloġiċi jew tossikoloġiċi u jkunu akkumpanjati minn rapporti ta' spezzjoni awto-mill-unità tal-manifattura.
2. Sistemi Sperimentali
L-aktar annimali adattati jew sistemi sperimentali oħra għandhom jintgħażlu biex tinkiseb informazzjoni xjentifikament valida. Fatturi li għandhom jitqiesu fl-għażla tas-sistemi sperimentali jinkludu risponsi farmakoloġiċi, karatteristiċi farmakokinetiċi tas-sustanza tat-test, speċi, razza, sess, u età tal-annimali tat-test, kif ukoll is-sensittività, ir-rispons, u r-riproduċibbiltà tas-sistemi sperimentali, flimkien ma 'informazzjoni ta' sfond dwar is-sustanza tat-test. Ir-raġunijiet għall-għażla ta' annimali/mudelli speċifiċi u sistemi sperimentali għandhom jiġu spjegati.
a. Annimali esperimentali komuni jinkludu ġrieden, firien, fniek tal-Indi, fniek u klieb. Annimali konxji huma ppreferuti għal studji in vivo, bi sforzi magħmula biex jimminimizzaw l-uġigħ u l-iskumdità. Jekk l-anestesija hija meħtieġa, għandha tingħata konsiderazzjoni bir-reqqa lill-għażla ta 'aġenti anestetiċi u l-fond tal-anestesija.
b. Sistemi in vitro komuni jinkludu organi u tessuti iżolati, ċelluli, organelli, riċetturi, kanali joniċi, u enzimi. Is-sistemi in vitro jistgħu jintużaw għal studji ta 'appoġġ, bħall-investigazzjoni tal-karatteristiċi tal-attività tas-sustanzi tat-test jew l-istudju tal-mekkaniżmi farmakoloġiċi osservati f'esperimenti in vivo.
3. Daqs tal-Kampjun u Kontrolli
Biex jiġu interpretati r-riżultati sperimentali b'mod xjentifiku u jissodisfaw ir-rekwiżiti statistiċi, in-numru ta' gruppi u n-numru ta' annimali jew kampjuni in vitro għal kull grupp għandhom ikunu biżżejjed. Ġeneralment, kull grupp ta 'annimali żgħar bħal ġrieden u firien m'għandux ikun inqas minn 10, filwaqt li annimali kbar bħall-klieb m'għandhomx ikunu inqas minn 6 għal kull grupp. Ġeneralment hija meħtieġa distribuzzjoni ugwali ta' annimali maskili u femminili. Disinji sperimentali għandhom jinkludu kontrolli negattivi u pożittivi xierqa.
4. Rotot Amministrattivi
Meta jiġu ddisinjati esperimenti-b'annimali sħaħ, ir-rotta ta' amministrazzjoni għandha idealment tikkorrispondi mar-rotta klinika maħsuba. Jekk ikunu possibbli rotot kliniċi multipli, kull rotta għandha tiġi kkunsidrata kif xieraq. Għandhom jiġu spjegati r-raġunijiet għall-użu ta' rotot ta' amministrazzjoni differenti.
5. Dożaġġ jew Konċentrazzjoni:
a. Studji In Vivo: Studji farmakoloġiċi ta' sigurtà għandhom jistabbilixxu relazzjonijiet ta' doża-reazzjoni ta' reazzjonijiet avversi. Kull meta jkun possibbli, għandhom jiġu studjati wkoll ir-relazzjonijiet ta'-reazzjoni tal-ħin (bħall-bidu u t-tul tar-reazzjonijiet avversi). Dożi fil-farmakoloġija tas-sigurtà għandhom jinkludu jew jaqbżu d-dożi effettivi jew firxiet terapewtiċi ta 'effetti farmakoloġiċi maġġuri. Jekk riżultati ta' reazzjonijiet avversi huma nieqsa fi studji farmakoloġiċi ta' sigurtà, l-ogħla doża ta' l-esperiment għandha tiġi ssettjata għal livell li jipproduċi reazzjonijiet avversi moderati simili għal dawk prodotti f'testijiet ta' tossiċità oħra b'rotot ta' amministrazzjoni u korsijiet ta' dożaġġ simili. Jekk ma jiġux osservati reazzjonijiet avversi fid-doża ristretta fl-ittestjar tas-sigurtà farmakoloġika, tista' tintuża doża waħda.
b. Studji In Vitro: Għandhom jiġu determinati r-relazzjonijiet ta'-reazzjoni ta' konċentrazzjoni tas-sustanzi tat-test. Jekk ma jiġu osservati l-ebda effetti sinifikanti, il-firxa ta' konċentrazzjoni magħżula għandha tkun iġġustifikata.
6. Frekwenza tad-dożaġġ u Ħin ta 'Osservazzjoni
L-amministrazzjoni ta'-doża waħda hija ġeneralment preferuta. Madankollu, jekk is-sustanza tat-test tieħu ż-żmien biex issir effettiva wara l-amministrazzjoni, jew jekk jinqalgħu kwistjonijiet ta' sigurtà fi studji mhux-kliniċi u/jew kliniċi ta' doża ripetuta, il-frekwenza tad-dożaġġ għandha tkun iddisinjata b'mod raġonevoli abbażi ta' ċirkostanzi speċifiċi. Punti ta' ħin ta' osservazzjoni u tul ta' żmien għandhom jintgħażlu abbażi tal-farmakodinamika u l-farmakokinetika tas-sustanza tat-test, annimali sperimentali, u protokolli ta' studju kliniku.
7. Ipproċessar tad-Data u Riżultati
L-evalwazzjoni għandha tkun ibbażata fuq rekords sperimentali dettaljati, bl-użu ta' metodi statistiċi xierqa għall-analiżi kwalitattiva u kwantitattiva ta' data sperimentali. Evalwazzjoni komprensiva tar-riżultati statistiċi għandha titwettaq flimkien ma 'dejta ta' riċerka farmakoloġika, tossikoloġika, farmakokinetika u oħra, tanalizza s-sinifikat kliniku ta 'dawn l-effetti farmakoloġiċi u tipprovdi rakkomandazzjonijiet għal disinn ta' riċerka klinika.
IV.Konklużjoni
Ir-riċerka farmakoloġika tas-sigurtà għandha rwol kruċjali biex tiżgura s-sigurtà u l-effikaċja tal-mediċini qabel ma jidħlu fil-provi kliniċi. L-aderenza mal-prinċipji u r-rekwiżiti stabbiliti fil-qosor fil-linji gwida regolatorji bħal dawk ipprovduti mill-ICH tiżgura r-rigorożità xjentifika u l-affidabbiltà tal-istudji tal-farmakoloġija tas-sikurezza, li fl-aħħar mill-aħħar tikkontribwixxi għall-iżvilupp ta’ farmaċewtiċi sikuri u effettivi għall-użu mill-pazjent.
