Mudell ta' Trombożi ta' Shunt Arteriovenuża NHP fix-xadini Cynomolgus għal Evalwazzjoni ta' Droga Antitrombotika Translazzjonali

Disturbi trombotiċi jibqgħu waħda mill-kawżi ewlenin ta 'morbożità u mortalità madwar id-dinja, u jmexxu innovazzjoni kontinwa fl-iżvilupp ta' mediċini antikoagulanti u antitrombotiċi. Filwaqt li l-antikoagulanti tradizzjonali bħall-eparini u l-antikoagulanti orali diretti (DOACs) tejbu b'mod sinifikanti l-ġestjoni klinika, ir-responsabbiltà ta 'fsada tibqa' limitazzjoni ewlenija li tillimita t-twieqi terapewtiċi u s-sigurtà fit-tul-.

F'dawn l-aħħar snin, miri emerġenti fi ħdan il-mogħdija tal-koagulazzjoni intrinsika - partikolarment il-Fattur XI tal-koagulazzjoni (FXI) u FXIa - ġibdu attenzjoni sostanzjali bħala strateġiji antitrombotiċi potenzjali tal--ġenerazzjoni li jmiss. Dawn l-approċċi għandhom l-għan li jiksbu inibizzjoni effettiva tat-trombożi filwaqt li jimminimizzaw ir-riskju ta 'fsada, objettiv li spiss jissejjaħ "uncoupling thrombosis mill-emostasis."

Madankollu, l-evalwazzjoni translazzjonali ta 'antikoagulanti ġodda għadha ta' sfida. Mudelli ta 'trombożi ta' annimali gerriema ta 'spiss jonqsu milli jirrikapitulaw bis-sħiħ il-fiżjoloġija tal-koagulazzjoni tal-bniedem, il-bijoloġija tal-plejtlets, ir-risponsi vaskulari u l-karatteristiċi farmakodinamiċi. Konsegwentement, mudelli ta' trombożi mhux tal--primati umani (NHP) huma dejjem aktar rikonoxxuti bħala pjattaformi ta' traduzzjoni kritiċi għall-valutazzjoni tal-effikaċja antitrombotika, il-bijomarkaturi tal-koagulazzjoni, u r-responsabbiltà ta' fsada qabel l-iżvilupp kliniku.

Lieva speċjalizzati tagħhapjattaforma ematoloġija u farmakoloġija kardjovaskulari, Prisys Biotechnologies stabbilixxa standardizzat ħafnacynomolgus monkey femoral arteriovenous (AV) shunt thrombosis mudelliddisinjat għall-evalwazzjoni translazzjonali ta 'antikoagulanti, bijoloġiċi, u modulaturi ġodda tal-mogħdija tal-koagulazzjoni. Il-pjattaforma tintegra għarfien espert kirurġiku, valutazzjoni kwantitattiva tat-trombu, analiżi tal-bijomarkatur tal-koagulazzjoni, u valutazzjoni tar-riskju ta 'fsada f'sistema NHP klinikament rilevanti.

Is-sistema ta 'koagulazzjoni tirrappreżenta interazzjoni kkoordinata ħafna fost endotelju vaskulari, plejtlits li jiċċirkolaw, fatturi ta' koagulazzjoni, medjaturi infjammatorji, u dinamika tal-fluss tad-demm. Differenzi żgħar f'dawn il-mogħdijiet jistgħu jaffettwaw sostanzjalment il-prevedibbiltà tat-traduzzjoni matul l-iżvilupp tad-droga.

Għalkemm il-mudelli tat-trombożi tal-gerriema jipprovdu għarfien mekkanistiku utli, bosta limitazzjonijiet inaqqsu l-valur ta’ tbassir tagħhom għall-iżvilupp kliniku ta’ antikoagulanti:

• Differenzi sinifikanti fl-ispeċifl-espressjoni u l-attività tal-fattur tal-koagulazzjoni

• Differenzi fir-reattività tal-plejtletsu l-ġenerazzjoni tat-trombina

• Komparabilità limitatatal-bijomarkaturi farmakodinamiċi

• Valur tbassir imnaqqasgħall-valutazzjoni tar-riskju ta’ fsada

• Inabbiltà li tirriproduċi bis-sħiħproċeduri ta' intervent vaskulari tal-bniedem

Dawn il-limitazzjonijiet isiru partikolarment importanti għal klassijiet terapewtiċi emerġenti bħal inibituri FXI, antikorpi bispeċifiċi, terapewtiċi RNA, u approċċi ta' editjar tal-ġeni-immirati lejn mogħdijiet ta' koagulazzjoni.

Il-primati mhux-umani joffru rilevanza translazzjonali mtejba sostanzjalment minħabba l-omoloġija eqreb tagħhom mal-bnedmin fil-fiżjoloġija tal-koagulazzjoni, il-parametri ematoloġiċi, l-anatomija vaskulari, u l-metaboliżmu tad-droga. Ix-xadini Cynomolgus huma għalhekk utilizzati dejjem aktar fi programmi avvanzati ta 'riċerka dwar trombożi u emostasi.

Il-mudell ta' trombożi ta' shunt AV huwa pjattaforma ta' trombożi translazzjonali-stabbilita sew iddisinjata biex tevalwa b'mod kwantitattiv il-formazzjoni ta' trombu taħt kundizzjonijiet ta' fluss tad-demm ikkontrollati. Fi Prisys Biotechnologies, il-mudell ġie ottimizzat għar-riproduċibbiltà, il-konsistenza kirurġika, u s-sensittività kwantitattiva tal-endpoint fix-xadini cynomolgus.

Taħt anestesija profonda u kundizzjonijiet kirurġiċi sterili, l-arterja femorali u l-vina femorali huma iżolati kirurġikament madwar 3 ċm taħt ir-reġjun ingwinali. Sistema ta' kateter shunt AV iddisinjata apposta li fiha wajer tromboġeniku f'forma ta' U-imbagħad jiddaħħal b'mod sekwenzjali fil-vini u arterjali. Il-wajer tromboġeniku jaġixxi bħala wiċċ ikkontrollat ​​għall-ġenerazzjoni ta 'trombus matul iċ-ċirkolazzjoni tad-demm permezz tas-sistema ta' shunt extrakorporeal.

Wara t-tqegħid tal-kateter, il-klampi arterjali jiġu rilaxxati biex tinbeda ċirkolazzjoni kontinwa tad-demm permezz tal-linja tax-shunt AV. Il-ħin taċ-ċirkolazzjoni huwa kkontrollat ​​b'mod preċiż biex jiżgura kundizzjonijiet standardizzati ta 'formazzjoni ta' trombus fil-gruppi sperimentali. Minħabba li l-ġenerazzjoni ta 'trombu sseħħ taħt kundizzjonijiet dinamiċi tal-fluss tad-demm, il-mudell jimita mill-qrib proċessi tromboġeniċi klinikament rilevanti li jinvolvu l-attivazzjoni tal-plejtlits, il-bidu tal-kaskata tal-koagulazzjoni u l-formazzjoni tal-fibrina. Meta mqabbla ma 'assaġġi ta' tagħqid statiku, din is-sistema ta 'ċirkolazzjoni dinamika tipprovdi rilevanza translazzjonali sostanzjalment akbar għall-evalwazzjoni ta' terapiji antitrombotiċi.

Fil-konklużjoni tal-perjodu taċ-ċirkolazzjoni, il-wajer tromboġeniku f'forma ta' U-u t-trombus imwaħħal jitneħħew bir-reqqa mis-sistema tal-kateter. Wara ħasil bil-melħ b'mod ġentili biex jitneħħa l-fluwidu żejjed, il-wajer li jġorr it-trombu-huwa miżun bl-użu ta' bilanċ analitiku ta'-preċiżjoni għolja. Il-piż nett tat-trombu mbagħad jiġi kkalkulat billi jitnaqqas il-piż tal-wajer tal-linja bażi mill-piż totali mkejjel. Dan il-punt tat-tmiem tal-piż nett tat-trombu kwantitattiv jipprovdi sensittività għolja tal-assaġġ, riproduċibbiltà qawwija, kapaċità ta' evalwazzjoni ta' rispons tad-doża-, u valutazzjoni farmakodinamika diretta tal-effikaċja antitrombotika.

• Bijoloġija tal-Koagulazzjoni tal-Bniedem Eqreb:Ix-xadini Cynomolgus juru profili tal-fattur tal-koagulazzjoni u risponsi tal-plejtlits komparabbli ħafna mal-bnedmin.
• Valutazzjoni tal-Bijomarkatur Klinikament Rilevanti:Il-mudell jappoġġja analiżi integrata tal-bijomarkaturi tal-koagulazzjoni, inklużi markaturi tal-ġenerazzjoni ta 'aPTT, PT u trombina.
• Kundizzjonijiet Emodinamiċi Dinamika:B'differenza mill-assaġġi ta 'koagulazzjoni in vitro simplifikati, is-sistema ta' shunt AV tirriproduċi l-formazzjoni ta 'trombus taħt fluss tad-demm kontinwu.

• Evalwazzjoni Farmakodinamika Lonġitudinali:Il-mudell mhuwiex-terminali u minimament invażiv, li jippermetti kejl ripetut.

Prisys Biotechnologies jappoġġja firxa wiesgħa ta 'riċerka dwar il-mard tal-fsada u tat-tagħqid. Is-servizzi integrati tagħhom jinkluduServizzi ta' evalwazzjoni PK/PDu avvanzatpjattaforma tal-immaġini klinikaintegrazzjoni. Hekk kif il-qasam jimxi lejn antikoagulazzjoni ta' preċiżjoni u modulazzjoni tal-koagulazzjoni selettiva-mira, pjattaformi avvanzati ta' trombożi NHP jibqgħu essenzjali għall-validazzjoni ta' strateġiji terapewtiċi tal--ġenerazzjoni li jmiss qabel it-traduzzjoni klinika.

Ikkuntattja Prisys Biotech