Messenger RNA (mRNA) hija molekula -trinkjata waħda li ġġorr informazzjoni ġenetika mill-aċidu deossiribonuklejku (DNA) għal ribosomi. Ir-ribosomi mbagħad jiddekowdja l-informazzjoni ġenetika u jissintetizzaw il-proteini. It-terapiji bbażati fuq l-mRNA-li se niddiskutu huma mediċini li jużaw l-mRNA biex jittrattaw jew jipprevjenu mard (terapija bbażata fuq l-mRNA-).
Fis-snin riċenti, il-traskrizzjoni in vitro (IVT) It-teknoloġija mRNA ġibdet l-interess u l-attenzjoni ta 'xjentisti minn istituzzjonijiet ta' riċerka u kumpaniji bijofarmaċewtiċi. Kumpaniji bijofarmaċewtiċi jużaw pjattaformi tat-teknoloġija bbażati fuq l-mRNA- biex jiżviluppaw mediċini b'metodi ta' twassil immirati, li jagħmlu l-mediċini aktar preċiżi u personalizzati. U bl-għajnuna tal-inġinerija ġenetika, ir-riċerkaturi jistgħu jużaw mRNA sintetiku biex jesprimu proteini speċifiċi. Peress li l-mRNA sintetiku huwa strutturalment simili għall-mRNA naturali, jippermetti lill-pazjenti jipproduċu proteini terapewtiċi f'ġisimhom stess, u jnaqqas diversi problemi kkawżati mill-proċess kumpless tal-manifattura ta 'proteini rikombinanti. Id-diversità tat-terapiji bbażati fuq l-mRNA- tippermetti lill-iżviluppaturi tad-droga jużaw l-mRNA sintetiku bħala għodda għat-trattament tal-mard, u għamlet progress fir-riċerka tal-immunoterapija tal-kanċer, it-terapija taċ-ċelloli staminali u l-kontroll tal-mard infettiv, speċjalment matul il-pandemija tal-COVID-19, it-teknoloġija tal-mRNA għandha vantaġġi ovvji fl-iżvilupp tal-vaċċini.
Fis-snin sittin, il-bijoloġija molekulari għamlet progress kbir. L-iskoperta ta 'messaġġier RNA (1961), l-iskoperta suċċessiva ta' RNA-replicase relatata (1962) u reverse transcriptase (1970), u l-iskoperta u l-applikazzjoni ta 'RNA splicing u ribozymes katalitiċi (1977, 1982) promossi direttament jew indirettament l-iżvilupp ta' mediċini ġodda bbażati fuq mRNA{8}}. Wara aktar minn 30 sena ta' avvanz xjentifiku, mediċini bbażati fuq l-RNA- ġew ittestjati fl-annimali għall-ewwel darba. L-ewwel studju li juża molekuli mRNA għal skopijiet terapewtiċi ġie ppubblikat minn Wolff et al. fl-1990, li hija rikonoxxuta bħala l-aktar applikazzjoni bikrija. F'dan l-istudju, IVT mRNA ġie injettat direttament fil-muskolu skeletriku tal-ġurdien u esprima l-proteina kodifikata. L-artiklu rrimarka li peress li l-RNA u t-tessuti jistgħu jinkisbu ripetutament, it-terapija bbażata fuq l-RNA-tista 'tittrasferixxi t-tip riversibbli determinat ta' trasferiment tal-ġeni fiċ-ċelloli tal-pazjent biex jipprevjeni jew jikkura mard speċifiku. Sussegwentement, serje ta' esperimenti importanti wrew il-potenzjal ta' terapija bbażata fuq RNA-, inkluż l-injezzjoni ta' mRNA ta' l-influwenza biex jinduċi rispons immuni fil-ġrieden (1993), l-injezzjoni ta' vaċċin ta' mRNA għal riċerka kontra-kanċer fil-ġrieden (1995), bl-użu ta' RNA modifikat biex jinibixxi l-virus ta' l-epatite Ċ fil-ġrieden (2002) u studji oħra. Dawn il-metodi u r-riżultati tar-riċerka tejbu l-iżvilupp ta' terapija bbażata fuq l-mRNA-f'oqsma differenti.
It-titjib tat-teknoloġija tal-ġarr tan-nanopartiċelli tal-lipidi (LNP) ippromwova wkoll ħafna l-iżvilupp ta' terapija bbażata fuq mRNA-. LNP huwa trasportatur tad-droga emerġenti, li estendiet ukoll l-applikazzjoni tiegħu għal oqsma oħra ta 'innovazzjoni u żvilupp, bħall-immaġini mediċi. L-aktar pjattaforma bikrija tal-kunsinna tan-nanodroga mill-kunċett għall-applikazzjoni klinika hija l-liposoma. Minħabba li l-liposomi jistgħu jittrasportaw molekuli idrofobiċi jew idrofiliċi, inklużi molekuli żgħar, proteini u aċidi nuklejċi, saru pjattaforma trasportatur użata ħafna. Fl-iżvilupp ta 'mediċini kontra -tumur, liposomi jnaqqsu l-effetti sekondarji tal-ġarr tad-drogi u jtejbu t-tolleranza tal-pazjent, iżda ma jtejbux b'mod sinifikanti r-rata ta' sopravivenza tal-pazjent. Fil-bidu tad-disgħinijiet, bl-iżvilupp tan-nanoxjenza u n-nanoteknoloġija, LNP beda jintuża gradwalment. B'mod ġenerali, in-nanopartiċelli tal-lipidi u l-liposomi għandhom disinji simili. Huma kemm nanosistemi tal-lipidi kif ukoll trasportaturi tal-kunsinna tad-droga. Jistgħu jipproteġu d-drogi milli jinqerdu mis-sistema immuni tal-bniedem, jimitaw membrani bijoloġiċi u jippermettu li d-drogi jkollhom aktar ħin biex jilħqu miri predeterminati. It-tieni, għandhom il-kapaċità li jgħinu biex idewbu molekuli lipofiliċi ħafna jew jirregolaw il-proprjetajiet farmakoloġiċi tad-drogi, u b'hekk jimminimizzaw l-effetti sekondarji kkaġunati mid-droga-u jtejbu s-sigurtà tad-droga. LNP u liposomi huma kemmxejn differenti fil-kompożizzjoni u l-funzjoni, u l-applikazzjonijiet tagħhom huma aktar diversifikati.
Fl-aħħar 20 sena, l-iżvilupp tat-teknoloġija bbażata fuq l-mRNA-għall-kura tal-kanċer gradwalment ġibed l-attenzjoni u ġie żviluppat bis-sħiħ. Wara ottimizzazzjoni kontinwa, it-teknoloġija mRNA għamlet progress notevoli fil-kanċer, mard rari, mard ġenetiku u mard infettiv. F'Awwissu 2018, l-ewwel mediċina bbażata fuq siRNA-Patisiran ġiet approvata mill-FDA għat-trattament tal-polinewropatija minħabba amyloidosis transthyretin ereditarja (hATTR). Din hija approvazzjoni ta' stadju importanti għat-terapija bbażata fuq l-RNA-. is-siRNA huwa RNA qasir doppju-istranded li jista 'jinqasam fi linji singolu u jingħaqad mal-mRNA fil-mira predeterminat tiegħu, u jikkawża li l-mRNA fil-mira predeterminat jitkisser u jiddegrada, għalhekk tissejjaħ ukoll terapija tal-interferenza tal-RNA (RNAi).
Patisiran huwa siRNA fformulat f'LNP li jeħel mar-riċettur tal-apolipoprotein E (APOE) u jiġi assorbit miċ-ċelloli tal-fwied. Hija tkompli tnaqqas u tiddegrada l-mRNA li tikkontrolla l-proteina transthyretin permezz ta 'interferenza RNA, u b'hekk tnaqqas il-produzzjoni ta' proteina transthyretin fiċ-ċirkolazzjoni u d-depożizzjoni tagħha fit-tessuti u l-organi. F'pazjenti b'amyloidosis ATTR, proteina transthyretin mitwija ħażin takkumula f'diversi tessuti fil-ġisem, bħal nervituri periferali u qalb, li tikkawża ħsara lill-organi u fit-tessuti, għan-newropatija u kardjomijopatija. S'issa, minbarra Patisiran, tliet mediċini RNAi oħra ġew approvati għall-użu fl-Istati Uniti biex jikkuraw ċertu mard rari, bħal porfirja epatika akuta (AHP), iperoxalurja tat-tip 1 primarja (PH1) u iperkolesterolemija familjari (HeFH) jew mard kardjovaskulari aterosklerotiku kliniku (ASCVD).
Fl-aħħar ftit snin, it-terapija bbażata fuq mRNA-kisbet riżultati brillanti fil-qasam tal-mard infettiv, inkluż l-użu tal-mRNA nukleoside-modifikat għal terapija immuni kontra l-virus tal-immunodefiċjenza umana (HIV), iċ-ċitomegalovirus (CMV), il-papillomavirus uman (HPV) u infezzjonijiet oħra.
Matul dan il-perjodu, il-metodu tat-traskrizzjoni in vitro ta' terapija bbażata fuq mRNA-matura wkoll gradwalment. Hemm żewġ metodi komuni u stabbli fil-preżent. Waħda hija li tittrasferixxi l-mRNA in vitro għaċ-ċelloli tal-pazjent, u mbagħad tittrasfusa dawn iċ-ċelloli lura lill-pazjent. Dan il-metodu huwa użat ħafna fl-inġinerija tal-ġeni, l-ipprogrammar mill-ġdid tal-ġeni, jew l-immunoterapija bbażata fuq-ċelluli għar-riċerka tal-kanċer. Metodu ieħor huwa li jitwassal direttament mRNA traskritt in vitro għal riċerka dwar it-trattament tat-tumur u l-mard infettiv, it-tolleranza għall-allerġija u terapiji oħra ta 'sostituzzjoni tal-proteini. Minbarra l-kisbiet ta 'hawn fuq fit-trattament ta' mard rari, il-vaċċini mRNA juru wkoll l-effiċjenza għolja u l-vantaġġi ta 'sikurezza tagħhom fit-tnaqqis tal-infezzjoni COVID-19 u l-prevenzjoni tas-severità tagħha. Meta mqabbla ma 'vaċċini tradizzjonali, vaċċini mRNA sintetiċi huma aktar effettivi, m'għandhom l-ebda riskju ta' integrazzjoni fid-DNA tal-bniedem, u għandhom il-vantaġġi ta 'ċiklu ta' żvilupp qasir, proċess ta 'produzzjoni sempliċi u spiża baxxa ta' manifattura, li jagħmlu l-vaċċini mRNA aktar attraenti biex jistimulaw ir-rispons immuni, inaqqsu r-rata ta 'infezzjoni jew is-severità.
