Fl-iskoperta tad-droga, ir-riżultati in vitro għandhom piż reali fl-għażla tal-kandidati. Il-qawwa bijokimika, l-attività ċellulari, is-selettività u l-istabbiltà metabolika jiddeskrivu kif molekula taġixxi f'sistema ta' analiżi definita. Dak li ma jiddeskrivux huwa jekk dik il-molekula se tilħaqx espożizzjoni adegwata jew tipproduċix attività farmakoloġika in vivo.
Estrapolazzjoni ta' Data In Vitro Għal Espożizzjoni In Vivo
Dik id-distinzjoni hija importanti aktar hekk kif il-programmi jgħaddu minn molekuli żgħar konvenzjonali f'antikorpi, antikorpi-konjugati tad-droga (ADCs), peptidi u terapewtiċi oligonukleotidi.
Assays in vitro jikkaratterizzaw proċess bijoloġiku jew fiżikokimiku wieħed kull darba, taħt kundizzjonijiet ikkontrollati. Id-dispożizzjoni tad-droga in vivo tirrifletti l-effett kombinat ta 'assorbiment, distribuzzjoni, metaboliżmu, eskrezzjoni, espożizzjoni tat-tessuti, impenn fil-mira u farmakodinamika. Kemm kull wieħed minn dawn jikkontribwixxi jvarja sostanzjalment bejn il-modalitajiet tad-droga.
Modalità-Dispożizzjoni Speċifika
L-istabbiltà mikrosomali tal-fwied hija prokura dgħajfa għat-tneħħija sistemika waħedha. Eliminazzjoni renali u biljari, attività tat-trasportatur, metaboliżmu intestinali, twaħħil mal-proteini tal-plażma, distribuzzjoni tat-tessuti u assorbiment orali kollha jiffurmaw il-profil PK osservat. L-istabbiltà tal-epatoċiti żżid it-tieni sett ta' dejta, iżda l-mekkaniżmi ta' tneħħija extra-epatika jibqgħu barra ż-żewġ analiżi.
It-terapewtiċi tal-antikorpi joqogħdu f'qafas differenti. Id-dispożizzjoni tagħhom ġeneralment mhijiex determinata minn metaboliżmu medjat minn CYP-; l-espożizzjoni sistemika u l-attività farmakoloġika huma minflok influwenzati mir-riċiklaġġ tal-FcRn, it-tneħħija medjata fil-mira-, id-distribuzzjoni tat-tessuti, l-espressjoni fil-mira u l-proprjetajiet molekulari. Half-ħajja twila fil-plażma hija kompatibbli ma' kopertura fqira tal-mira fis-sit tal-azzjoni.
ADCs munzell diversi varjabbli fuq xulxin. Wara d-dożaġġ, l-espożizzjoni tal-antikorpi, l-istabbiltà tal-konjugat, il-qsim tal-linker, il-proporzjon tad-droga-għall--antikorp (DAR), ir-rilaxx tat-tagħbija u l-formazzjoni tal-metaboliti kollha jiċċaqalqu fl-istess ħin. L-antikorp totali huwa numru wieħed f'sett li jinkludi wkolll-ADC intattu l-ispeċi farmakoloġikament rilevanti tagħha, u ma tistax toqgħod għall-oħrajn.
Peptidi u oligonukleotidi jidħlu f'verżjonijiet tal-istess problema. Il-half-ħajja tal-peptidi tiddependi fuq id-degradazzjoni enżimatika, it-tneħħija mill-kliewi, it-twaħħil tal-proteini u d-disinn molekulari, u half-life itwal fil-plażma ma tixtrix estensjoni proporzjonali tal-attività farmakodinamika. Għall-oligonukleotidi, il-konċentrazzjoni fil-plażma ta 'spiss issegwi l-attività farmakoloġika inqas mill-qrib mid-distribuzzjoni tat-tessuti, l-espożizzjoni intraċellulari u l-modulazzjoni sostnuta tal-mira ta' RNA jew proteina maħsuba.
L-integrazzjoni tal-PK Mal-Punti Endpoints tal-PD
Il-konsegwenza għad-disinn tal-istudju hija sempliċi:Id-dejta PK għandha tinqara flimkien ma 'żewġ affarijiet, fejn taġixxi l-mediċina u liema speċi molekulari huma farmakoloġikament rilevanti.
Programmi prekliniċi għalhekk jinqrawPK flimkien mal-endpoints tal-PD, espożizzjoni tat-tessuti, bijomarkaturi, involviment fil-mira u riżultati funzjonali. Fejn programm jeħtieġhom, l-immaġini lonġitudinali u l-valutazzjonijiet tal-imġieba kwantitattivi jżidu qari dwar il-progressjoni tal-marda, ir-rispons tat-tessuti, id-distribuzzjoni tad-droga jew bidliet funzjonali. Il-pjattaforma tar-riċerka translazzjonali Prisys mhux-primati umani (NHP) tgħaqqadMudelli tal-mard NHPb'farmakoloġija, evalwazzjoni PK/PD, immaġini u endpoints oħra ta' studju, imqassma għall-għanijiet ta' kull programm prekliniku.
Studji integrati jistaqsu mistoqsija aktar diffiċli milli jekk kandidat jipproduċix effett osservabbli f'mudell ta 'annimali. Huma jittestjaw kif l-espożizzjoni,impenn fil-mira, farmakodinamika, effikaċja u sigurtàjirrelataw ma’ xulxin, u jissuperaw l-inċertezzi translazzjonali qabel l-iżvilupp kliniku.
Id-dejta in vitro tibqa' l-pedament tal-iskoperta tad-droga. Dak li r-riċerka preklinika trid tistabbilixxi hija r-rabta bejn dawk is-sejbiet u l-espożizzjoni in vivo u l-effetti farmakoloġiċi.
