Il-Grupp ta' Ħidma dwar is-Sigurtà tal-Oligonukleotidi (OSWG), rappreżentat minn kumpaniji farmaċewtiċi bħal AstraZeneca, Novo Nordisk, Cardior Pharmaceuticals, u Alnylam Pharmaceuticals, reċentement ippubblika white paper komprensiva li tiffoka fuq studji dwar l-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u l-eskrezzjoni (ADME) ta' drogi oligonukleotidi (ON).
ONs, klassi diversa ta' mediċini magħmula minn oligonukleotidi sintetizzati kimikament f'katini ta' linji singolu jew doppji-, li jvarjaw tipikament minn 12-30 ribonucleotide jew deoxyribonucleotide, għandhom wegħda terapewtika sinifikanti. Huma jiffunzjonaw permezz ta' interazzjonijiet ta' tqabbil tal-bażi Watson-Crick-ma' sekwenzi ta' nukleotidi fil-mira, u b'hekk jintervjenu fi proċessi ċellulari kruċjali bħall-espressjoni tal-ġeni u t-traduzzjoni biex jirranġaw irregolaritajiet tal-proteini relatati mal-mard. Dan l-approċċ terapewtiku jinkludi firxa ta 'ONs, inklużi oligonukleotidi antisens (ASOs), RNA li jinterferixxu żgħar (siRNA), mikroRNA (miRNA), RNA attivanti żgħar (saRNA), aptamers, u ribozymes, fost oħrajn, bl-ASOs u siRNA jiġu utilizzati l-aktar komuni.
Minkejja abbundanza ta' linji gwida dwar studji farmakokinetiċi, l-ispeċifiċitajiet tal-ONs jeħtieġu strateġiji mfassla apposta, peress li l-linji gwida konvenzjonali ħafna drabi jonqsu milli jindirizzaw il-karatteristiċi uniċi tagħhom. Bi tweġiba għal dan il-vojt, OSWG iddeskriviet speċjalizzatiriċerka ADMEstrateġiji mmirati lejn it-trawwim tal-aħjar prattiki fl-iżvilupp tal-ONs.
I. Assorbiment
ONs juru karatteristiċi distintivi f'termini ta 'piż molekulari, ħlas, u idrofiliċità, li jeħtieġu konsiderazzjoni bir-reqqa fid-disinn tal-istudju. Ir-rotot ta' amministrazzjoni għal ONs ivarjaw, inklużi ġol-vini (IV), taħt il-ġilda (SC), intratekali (IT), intraċerebroventrikulari (ICV), inalazzjoni, u injezzjoni intravitreali (IVT).
1. Studji PK ta'-doża waħda:
Tmexxija separatastudji PK ta'-doża waħdaspiss ikun meħtieġ għal molekuli ONs ġodda biex jistabbilixxu korrelazzjonijiet kruċjali bejn il-konċentrazzjonijiet tad-droga fid-demm/fluwidu ċerebrospinali u t-tessuti. Madankollu, pjattaformi b'dejta fl-isfond robusta jistgħu jevitaw il-ħtieġa għal studji PK separati, minħabba x-xebh fil-proprjetajiet ADME fost il-komposti fl-istess pjattaforma.
L-għażla tar-rotta ta' amministrazzjoni tallinja mar-rotta klinika maħsuba, li teħtieġ studji PK mhux-kliniċi ta' dożaġġ IV għal rotot kliniċi mhux-IV biex tiġi evalwata l-bijodisponibilità assoluta.
L-għażla tad-doża tirrifletti molekuli żgħar, li tinkorpora kunsiderazzjonijiet bħal dożi farmakoloġikament attivi f'mudelli ta 'annimali, skalar bejn l-ispeċijiet, jew meded ta' dożaġġ kliniċi.
L-għażla ta' speċi ta' annimali għal studji PK tallinja ma' studji farmakoloġiċi u tossikoloġiċi, li tipikament jinvolvu annimali gerriema u primati. Studji PK ta'-sess wieħed huma biżżejjed, b'differenzi bejn is-sessi evalwati fi studji ta' tossikoloġija ta' dożi ripetuti-sussegwenti.
2. Irrepeti-Doża PK/TK Studji:
Rakkomandat kemm fi studji tossikoloġija mhux-GLP kif ukoll GLP,ripetuti-studji ta' PK/TK tad-dożaissegwi prinċipji simili għal molekuli/bijoloġiċi żgħar. Id-dejta tal-PK/TK ta' Jum 1 tista' tissostitwixxi studji PK ta'-doża waħda, li toffri vantaġġi fil-ħin, l-ispiża, u l-iffrankar tal-annimali.
Ir-rekwiżiti għal studji PK ta'-doża ripetuta, inklużi rotot ta' amministrazzjoni, dożi, għażla ta' speċi, matriċi ta' kampjuni, u metodi analitiċi, jallinjaw ma' PK ta'-doża waħda.
Il-konsiderazzjoni tan-nofs-ħajja tat-tessuti, il-punti tal-ħin tat-teħid tal-kampjuni, u r-relazzjonijiet-proporzjonali tad-doża hija vitali fi studji-dożi ripetuti PK/TK, flimkien mal-iskoperta ta' antikorpi anti-droga (ADA) meta indikat.
II. Distribuzzjoni
L-esperimenti tad-distribuzzjoni għandhom l-għan li jiċċaraw l-espożizzjoni tat-tessuti u l-organi, li jinfurmaw it-tossiċità potenzjali tal-organu fil-mira u l-frekwenza tad-dożaġġ.
1. Assays in vitro tal-Irbit tal-Proteina tal-Plażma (PPB):
L-analiżi tal-PPB jiżvelaw il-karatteristiċi uniċi ta' rabta tal-ONs mal-proteini tal-plażma, li jinfluwenzaw il-penetrazzjoni tat-tessuti u l-attività farmakoloġika. Il-modifiki għall-ONs għandhom impatt sinifikanti fuq l-irbit tal-PPB, b'kunsiderazzjonijiet li jestendu għad-differenzi bejn l-ispeċi u r-rotot ta 'amministrazzjoni.
2. Studji in vivo dwar id-Distribuzzjoni tat-Tessuti:
B'differenza mill-bijoloġiċi tradizzjonali, studji tad-distribuzzjoni tat-tessuti għall-ONs isiru aktar kmieni, waqt l-għażla tal-kandidati, biex tiġi vvalutata l-effikaċja tal-kunsinna. Id-disinn tal-istudju jirrifletti mediċini ta 'molekula żgħira, li jeħtieġ għażla bir-reqqa ta' speċi, dożi, u punti ta 'żmien ta' kampjunar.
3. Metodi ta 'Analiżi u Ġbir tat-Tessuti:
Kwalifika aktar milli validazzjoni hija biżżejjed għall-metodi ta 'skoperta tal-konċentrazzjoni tad-droga fl-istudji tad-distribuzzjoni tat-tessuti. Il-kunsiderazzjonijiet tal-akkwist tat-tessuti jestendu għal differenzi fil-konsistenza fost annimali differenti u l-għażla bejn metodi ta' radjutikkettjar u mhux-radjutikkettar.
4. Konsiderazzjonijiet Speċjali:
Għal ONs u LNPs konjugati, evalwazzjoni komprensiva tad-distribuzzjoni tat-tessuti hija imperattiva, inkluż l-eżami ta 'metaboliti u komponenti ġodda ta' formulazzjoni.
Bħala konklużjoni, il-white paper tal-OSWG isservi bħala pass kruċjali fl-avvanz tal-fehim u l-implimentazzjoni tal-aħjar prattiki fil-karatterizzazzjoni ADME tad-drogi ONs, li toffri għarfien siewi dwar il-proċessi ta 'assorbiment u distribuzzjoni essenzjali għall-iżvilupp tad-droga b'suċċess.
