Waħda mill-isfidi ċentrali fl-iżvilupp tad-droga hija li tiddeċiedi jekk effett farmakoloġiku li jidher fi studji prekliniċi hux se jidher ukoll fil-bnedmin. Kandidat jista' juri effikaċja konvinċenti f'mudell ta' annimal u xorta jonqos milli jipproduċi r-rispons kliniku mistenni. Ħafna drabi l-biċċa nieqsa hija mekkaniżmu bijoloġiku kkaratterizzat tajjeb biżżejjed biex ibassar l-imġieba tagħha fit-tieni speċi.
L-istess molekula tipproduċi reazzjonijiet differenti madwar l-ispeċi, minħabba li l-espressjoni fil-mira, id-distribuzzjoni tar-riċettur, il-metaboliżmu tad-droga, l-espożizzjoni tat-tessuti, ir-regolamentazzjoni immuni u l-bijoloġija tal-mard kollha jvarjaw. Titjib f'mudell ta' annimali għalhekk waħdu ma jistabbilixxix li mekkaniżmu jissarraf f'benefiċċju kliniku.
Il-bijomarkaturi jagħtu mod kif taħdem fuq dak il-vojt. Billi tkejjel il-bidliet assoċjati mal-esponiment tad-droga, l-involviment fil-mira, il-modulazzjoni tal-mogħdija u r-rispons għall-mard, programm jista’ jistabbilixxi relazzjonijiet kwantitattivi bejnfarmakokinetiċi (PK)ufarmakodinamika (PD). Dawk ir-relazzjonijiet jgħidu kemm hemm bżonn espożizzjoni, liema mekkaniżmi bijoloġiċi huma affettwati, u jekk ir-rispons osservat hux relatat mal-mard tal-bniedem.
Fil-mediċina translazzjonali l-għan huwa qafas koerenti: kejl prekliniku jinforma deċiżjonijiet kliniċi, u osservazzjonijiet kliniċi jirrevedu ipoteżi prekliniċi. Lista ta 'markers kandidati mhijiex ir-riżultat.
1. X'Jagħmel Bijomarkatur Utli fl-Iżvilupp tad-Droga?
Bijomarkatur huwa karatteristika li tista' titkejjel li tindika proċess bijoloġiku, proċess patoġeniku, jew rispons għal intervent. Il-kejl molekulari, il-karatteristiċi ċellulari, il-parametri fiżjoloġiċi, is-sejbiet tal-immaġini u l-bidliet fl-imġieba oġġettivament kwantifikati kollha jikkwalifikaw.
Il-valur tagħhom jiddependi fuq il-mistoqsija bijoloġika li huma maħsuba biex iwieġbu. Ħames kategoriji jirrikorru fl-iżvilupp tad-droga.
Bijomarkaturi farmakodinamiċijuru li seħħ rispons bijoloġiku wara d-dożaġġ: konċentrazzjonijiet ta 'cytokine, fosforilazzjoni ta' proteini ta 'sinjalazzjoni, espressjoni tal-ġeni, attività metabolika.
Bijomarkaturi tal-impenn fil-mirajuru li l-mediċina interaġixxiet mal-mira molekulari maħsuba tagħha. L-okkupazzjoni tar-riċetturi, l-irbit fil-mira, u l-inibizzjoni tal-mogħdijiet tas-sinjalar assoċjati mal-mira huma l-qari tas-soltu.
Bijomarkaturi ta' tbassirtidentifika pazjenti aktar probabbli li jirrispondu għal trattament partikolari. PD-L1 alterazzjonijiet tal-espressjoni u BRCA1/2 huma eżempji stabbiliti f'ambjenti terapewtiċi definiti.
Biomarkers pronjostiċijiddeskrivi l-kors probabbli ta’ marda indipendentement minn trattament partikolari.
Bijomarkaturi tas-sigurtàsinjal ta' tossiċità jew disturb fiżjoloġiku potenzjali relatat mat-trattament.
Il-kategoriji ma jeskludux lil xulxin. Bijomarkatur wieħed jista' jġorr tipi differenti ta' informazzjoni skont il-kuntest tal-istudju.
Bijomarkatur mhuwiex endpoint kliniku jew endpoint surrogat awtomatikament. Tnaqqis f'markatur infjammatorju li jiċċirkola juri attività bijoloġika; ma jistabbilixxix li pazjent se jesperjenza titjib kliniku sinifikanti. L-irbit ta' bidla fil-bijomarkatur ma' riżultat kliniku jieħu evidenza separata.
Dik id-distinzjoni tifforma kollox downstream. Il-kejl tal-bidla hija l-parti sempliċi. L-interpretazzjoni ta’ xi tfisser il-bidla għall-effikaċja terapewtika hija l-iktar waħda diffiċli.
2. Il-Fondazzjoni Preklinika: Tgħaqqad l-Espożizzjoni tad-Droga mar-Reazzjoni Bijoloġika
L-aktar kontribut utli tal-bijomarkaturi matul l-iżvilupp prekliniku huwa l-konnessjoni li jistabbilixxu bejn l-espożizzjoni tad-droga u l-attività farmakoloġika.
Studju konvenzjonali dwar l-effikaċja juri li trattament itejjeb endpoint relatat mal-marda. Waħedha ma tgħidx jekk l-effett kienx minn impenn adegwat fil-mira, modulazzjoni tal-mogħdija downstream, jew rispons bijoloġiku indirett.
Disinn aktar informattiv jistabbilixxi tliet relazzjonijiet konnessi: espożizzjoni għall-mediċina, impenn fil-mira, u rispons farmakodinamiku. Kull wieħed iwieġeb mistoqsija differenti.
Espożizzjoni għad-droga: Kemm droga tilħaq il-kompartiment bijoloġiku rilevanti?
Studji farmakokinetiċi jikkaratterizzaw l-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u l-eliminazzjoni tal-mediċina. Il-konċentrazzjoni tal-plażma hija punt tat-tluq importanti, iżda hija prokura għall-espożizzjoni fis-sit tal-azzjoni, u xi drabi waħda fqira.
Għal mediċini li jimmiraw is-sistema nervuża ċentrali, l-espożizzjoni tal-plażma biss tgħid ftit dwar il-konċentrazzjoni disponibbli fit-tessut tal-moħħ. Antikorpi u bijoloġiċi kbar oħra jqassmu b'mod differenti minn molekuli żgħar għal raġunijiet li joqogħdu barra l-konċentrazzjoni tal-plażma.
Skont il-mekkaniżmu terapewtiku, kejl rilevanti jinkludi konċentrazzjonijiet totali u mhux marbuta fil-plażma, konċentrazzjonijiet fit-tessuti, konċentrazzjonijiet ta 'fluwidu ċerebrospinali, jew distribuzzjoni lokali tad-droga.
Impenn fil-mira: Il-mediċina jinteraġixxi mal-mira maħsuba tagħha?
L-ingaġġ fil-mira jorbot l-espożizzjoni tad-droga mal-attività farmakoloġika.
Għal antikorpi li jimmiraw ir-riċetturi, l-okkupanza tar-riċetturi (RO) tistma l-proporzjon ta 'riċetturi disponibbli marbuta mill-mediċina. Għall-inibituri tal-kinase, bidliet fil-fosforilazzjoni fil-mira jew fil-proteini ta 'sinjalazzjoni downstream jipprovdu evidenza ta' inibizzjoni tal-mogħdija. Jew il-mod, il-kejl iwieġeb jekk id-doża mogħtija pproduċietx interazzjoni bijoloġika suffiċjenti mal-mira maħsuba.
Rispons farmakodinamiku: L-ingaġġ fil-mira jipproduċi l-effett bijoloġiku mistenni?
L-irbit mhuwiex l-istess bħar-rispons. Droga tista' tokkupa l-mira tagħha mingħajr ma tipproduċi biżżejjed modulazzjoni tal-mogħdija 'l isfel, partikolarment fejn ikunu involuti mekkaniżmi ta' kumpens jew mogħdijiet ta' sinjalar żejda.
Il-bijomarkaturi tal-PD iżidu dak is-saff ta 'evidenza.
Inibitur tal-kinase, pereżempju, inaqqas il-fosforilazzjoni tal-mira maħsuba tiegħu, imbagħad iċċaqlaq il-proteini ta 'sinjalazzjoni 'l isfel, u finalment iċċaqlaq punt ta' tmiem relatat mal-marda. Il-kejl tat-tliet livelli jifred l-inibizzjoni diretta tal-mira minn effetti bijoloġiċi usa'.
Il-kwantifikazzjoni tar-relazzjoni espożizzjoni-rispons
Ladarba l-espożizzjoni u l-kejl farmakodinamiku jkunu disponibbli, mudell jista 'jikkaratterizza r-relazzjoni bejniethom.
Għażla komuni hija l-mudell Emax:
E(C)=E0 + (Emax x C) / (EC50 + C)
fejn E(C) huwa l-effett farmakoloġiku osservat fil-konċentrazzjoni C, E0 l-effett tal-linja bażi, Emax l-effett massimu li jista’ jintlaħaq, u EC50 il-konċentrazzjoni assoċjata ma’ 50% ta’ dak il-massimu.
Mudelli aktar kumplessi jżidu risponsi mdewma, mekkaniżmi ta 'rispons indirett, turnover tar-riċetturi, jew bidliet dipendenti fuq il-ħin fl-espożizzjoni tad-droga.
Il-ħlas prattiku huwa firxa ta' espożizzjoni aktar milli doża waħda. Minflok ma tieħu d-doża li pproduċiet l-akbar effett osservat fi studju fuq l-annimali, programm jista’ jidentifika l-espożizzjoni minima meħtieġa għall-impenn fil-mira u l-espożizzjoni assoċjata ma’ rispons PD adegwat. Din hija bażi aktar razzjonali biex jiġu stabbiliti dożi u miri ta' espożizzjoni fi studji kliniċi aktar tard.
3. Minn Studji fuq l-Annimali sal-Għażla tad-Doża tal-Ewwel fil-Bniedem
L-għażla tad-doża klinika inizjali hija waħda mill-aktar użi ċari tad-dejta preklinika PK/PD u bijomarkaturi.
Studji ta' tossiċità mhux klinika normalment jipprovdu l-ankra tas-sigurtà: livell ta' ebda effett avvers osservat (NOAEL) konvertit għal doża ekwivalenti umana (HED), imbagħad diviż b'fattur ta' sigurtà xieraq.
Għal kompost qawwi ħafna jew bijoloġikament attiv ħafna, madankollu, doża tal-bidu derivata biss minn osservazzjonijiet tossikoloġiċi tista 'titlef il-farmakoloġija. Antikorpi monoklonali, modulaturi immuni u terapewtiċi mmirati oħra ħafna drabi jipproduċu effetti bijoloġiċi sostanzjali f'konċentrazzjonijiet relattivament baxxi.
Il-livell minimu ta' effett bijoloġiku antiċipat (MABEL) ikopri dak il-każ. MABEL jistma d-doża jew l-espożizzjoni mistennija li tipproduċi effett bijoloġiku minimu fil-bnedmin, billi tibbaża fuq l-evidenza farmakoloġika u mhux klinika disponibbli, u tipikament tintegra:
- Espressjoni fil-mira u karatteristiċi vinkolanti.
- Dejta in vitro dwar il-konċentrazzjoni-rispons.
- L-okkupanza tar-riċetturi u l-impenn fil-mira.
- Attività funzjonali f'sistemi bijoloġiċi rilevanti.
- Relazzjonijiet PK u PD madwar mudelli sperimentali.
- Differenzi tal-ispeċi fil-farmakoloġija u l-bijoloġija fil-mira.
MABEL ma jissostitwixxix valutazzjoni bbażata fuq NOAEL f'kull programm ta 'żvilupp. Iżżid konsiderazzjoni bbażata fuq il-farmakoloġija, u l-aktar importanti fejn attivazzjoni jew inibizzjoni eċċessiva tal-mira jġorru konsegwenzi serji.
Il-prova klinika TGN1412 tibqa' l-każ ta' referenza għala s-sejbiet tossikoloġiċi waħedhom jistgħu jkunu insuffiċjenti għal bijobijoloġiku li jattiva l-immunità. Volontieri b'saħħithom żviluppaw reazzjonijiet severi ta 'rilaxx taċ-ċitokini minkejja testijiet mhux kliniċi preċedenti. L-episodju inbidel fuq il-farmakoloġija speċifika għall-ispeċi, l-attività bijoloġika rilevanti għall-bniedem, u r-relazzjoni bejn id-doża u l-attivazzjoni immuni, li l-ebda pakkett mhux kliniku ma kien solvut.
Għal programm translazzjonali, il-lezzjoni hija li studji prekliniċi jridu jiġġeneraw aktar minn osservazzjonijiet ta 'tossiċità u riżultati ta' effikaċja. Jeħtieġ ukoll li jispjegaw il-mekkaniżmu tajjeb biżżejjed biex jantiċipaw ir-rispons uman.
4. Żvilupp Kliniku Bikri: Tikkonferma Li l-Mekkaniżmu Jaħdem fil-Bnedmin
Is-sejbiet tal-bijomarkaturi prekliniċi jipproduċu ipoteżijiet. Studji kliniċi jittestjaw jekk iżommux fil-bnedmin.
Matul il-Fażi I u l-iżvilupp bikri tal-Fażi II, il-bijomarkaturi huma l-aktar utli għal tliet impjiegi: jikkonfermaw l-impenn fil-mira, jinstabu firxiet ta 'espożizzjoni bijoloġikament attivi, u jiddeskrivu r-relazzjoni bejn id-doża u r-rispons farmakoloġiku.
L-okkupanza tar-riċetturi hija eżempju wieħed.
Għal mediċini li jimmiraw ir-riċetturi tal-wiċċ taċ-ċelluli, ċitometrija tal-fluss jew metodu analitiku validat ieħor jikkwantifika l-irbit tad-droga u d-disponibbiltà tar-riċetturi fuq il-popolazzjonijiet rilevanti taċ-ċelluli li jiċċirkolaw. It-teħid ta' kampjuni serjali juri jekk l-okkupanza togħlax mad-doża u jekk toqrobx is-saturazzjoni.
Id-demm periferali għandu limiti. L-okkupanza fuq ċelluli immuni li jiċċirkolaw ma tistabbilixxix impenn fil-mira ekwivalenti f'tessuti solidi jew f'kompartimenti oħra rilevanti għall-mard. Fejn il-mistoqsija hija kompartimentali, bijopsiji tat-tessuti, kejl tal-fluwidu ċerebrospinali, bijomarkaturi tal-immaġini jew valutazzjonijiet oħra speċifiċi għall-kompartiment jipprovdu l-evidenza nieqsa.
Il-kejl tal-mogħdija 'l isfel għandu piż ugwali. Inibituri BTK jinqraw permezz ta 'bidliet fis-sinjalar assoċjati ma' BTK; Inibituri MEK permezz tal-modulazzjoni tal-fosforilazzjoni ERK.
It-tqabbil tal-impenn fil-mira mal-PD downstream iwieġeb żewġ mistoqsijiet separati:
- Il-mediċina laħqet u interazzjoni mal-mira maħsuba tagħha?
- Dik l-interazzjoni pproduċiet ir-rispons bijoloġiku mistenni?
It-tqabbil huwa importanti meta tiġi interpretata d-dejta klinika tad-doża-rispons. Doża li tikseb okkupazzjoni kważi massima tar-riċettur m'għandhiex għalfejn tipproduċi l-akbar benefiċċju kliniku, u aktar eskalazzjoni tista 'żżid riskju relatat mat-trattament filwaqt li żżid ftit attività farmakoloġika.
L-għażla tad-doża iggwidata mill-bijomarkatur għalhekk tidentifika firxa ta' doża bijoloġikament attiva u klinikament xierqa, li hija mira differenti mid-doża massima tollerata (MTD).
5. Bijomarkaturi fl-Għażla tal-Pazjent u l-Valutazzjoni tal-Effikaċja Klinika
Hekk kif l-iżvilupp jimxi 'l quddiem, ir-rwol tal-bijomarkaturi jinbidel mill-konferma tal-attività farmakoloġika għall-identifikazzjoni tal-pazjenti li x'aktarx jibbenefikaw. Dik il-bidla hija importanti l-aktar għal terapiji mmirati, immunoterapiji, u trattamenti diretti kontra sottogruppi ta 'mard definiti molekulari.
Il-programm pembrolizumab huwa każ dokumentat tajjeb.
Studju ta' Każ: Pembrolizumab u PD-L1 bħala Bijomarkatur Predittiv
Pembrolizumab huwa antikorp monoklonali li jimmira għall-proteina 1 tal-mewt taċ-ċelluli programmata (PD-1). L-imblukkar tal-interazzjoni bejn PD-1 u l-ligandi tiegħu, PD-L1 fosthom, jerġa' jġib aspetti tal-attività antitumorali medjata miċ-ċelluli T.
L-iżvilupp kliniku bikri kellu żewġ mistoqsijiet x'jwieġeb f'daqqa: liema doża setgħet tikseb attività farmakoloġika sostnuta, u liema pazjenti kienu aktar probabbli li jirrispondu.
Studji dwar l-okkupazzjoni tar-riċetturi pprovdew in-nofs farmakoloġiku. Investigazzjonijiet kliniċi wrew okkupanza sostanzjali ta' PD-1 fuq ċelluli T li jiċċirkolaw fil-medda tad-doża evalwata, b'impenn sostnut fil-mira, u dawk is-sejbiet bnew l-istampa ta' kif id-doża, l-espożizzjoni u l-okkupanza jirrelataw.
L-għażla tad-doża kienet tistrieħ fuq aktar mill-okkupazzjoni. Il-PK klinika, is-sejbiet farmakodinamiċi, id-dejta dwar l-effikaċja u s-sigurtà ġew miżuna flimkien. Il-programm kliniku bikri evalwa korsijiet ta' dożaġġ multipli, u 2 mg/kg kull tliet ġimgħat saret doża importanti fil-programm ta' żvilupp inizjali.
L-għażla tal-pazjent kienet it-tieni mistoqsija.
L-espressjoni ta' PD-L1 ġiet investigata bħala bijomarkatur potenzjali ta' tbassir. L-immunoistokimika kkwantifikat PD-L1 f'kampjuni tat-tumur, u r-riżultati ġew ittestjati kontra r-rispons tat-trattament.
Studji kliniċi sussegwenti stabbilixxew l-importanza tal-espressjoni ta' PD-L1 fl-għażla ta' pazjenti għal ċerti indikazzjonijiet ta' pembrolizumab. KEYNOTE-024 evalwat kanċer tal-pulmun ta' ċelluli mhux żgħar (NSCLC) avvanzat mhux trattat qabel b'PD-L1 punteġġ tal-proporzjon tat-tumur (TPS) ta' mill-inqas 50% u mingħajr alterazzjonijiet ta' EGFR jew ALK ta' sensitizzazzjoni, f'ambjent ta' trattament tal-ewwel linja arrikkit b'bijomarkatur. Pembrolizumab ipproduċa riżultati kliniċi mtejba meta mqabbel mal-kimoterapija bbażata fuq il-platinu f'dik il-popolazzjoni magħżula.
L-assaġġ PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ġie żviluppat bħala dijanjostiku anëillari għall-indikazzjonijiet rilevanti.
Żewġ applikazzjonijiet komplementari joqogħdu ġewwa dak il-programm wieħed. L-okkupazzjoni tar-riċetturi appoġġat il-fehim tal-interazzjoni tal-mediċina-mira u l-farmakoloġija klinika; l-espressjoni tat-tumur PD-L1 identifikat popolazzjoni ta' pazjenti aktar probabbli li tibbenefika. Marker ta 'impenn fil-mira u markatur ta' tbassir iwieġbu mistoqsijiet differenti anke meta t-tnejn jappartjenu għall-istess programm ta 'żvilupp, u huwa għalhekk li kull wieħed huwa evalwat kontra l-iskop kliniku maħsub tiegħu stess.
6. Għaliex il-Bijomarkaturi Translazzjonali Għandhom Jiġu Evalwati F'kull Speċi
Bijomarkatur li jaħdem f'mudell ta' annimal mhuwiex adattat awtomatikament għat-traduzzjoni klinika. Id-differenzi fl-istruttura molekulari, l-espressjoni fil-mira, ir-regolamentazzjoni immuni, il-metaboliżmu u d-distribuzzjoni tat-tessuti jaffettwaw kemm il-kejl innifsu kif ukoll l-interpretazzjoni bijoloġika tiegħu.
Il-komparabilità bejn l-ispeċi għalhekk tappartjeni fid-disinn tar-riċerka preklinika. Erba' aspetti jġorru l-biċċa l-kbira tar-riskju.
Komparabilità analitika.L-analiżi għandhom ikunu speċifiċi u sensittivi biżżejjed fl-ispeċi rilevanti. Antikorpi, primers, reaġenti ta 'skoperta u komponenti analitiċi oħra jistgħu juru karatteristiċi ta' prestazzjoni differenti fil-kampjuni tal-bniedem u tal-annimali.
Rilevanza bijoloġika.Bidla li tista' titkejjel f'annimal mhux dejjem tirrappreżenta l-istess proċess bijoloġiku fil-bnedmin. Il-mistoqsija hija jekk il-bijomarkatur jirriflettix mekkaniżmu kkonservat jew rispons speċifiku għall-ispeċi.
Rilevanza tat-tessuti.Il-bijomarkaturi mkejla fid-demm periferali spiss jiddikjaraw ħażin l-attività bijoloġika fl-organu fil-mira, li huwa importanti fis-CNS, l-onkoloġija u r-riċerka infjammatorja speċifika għat-tessut.
Rilevanza temporali.Bidliet fil-bijomarkaturi u risponsi kliniċi jew funzjonali jistgħu jiġu kkumpensati fil-ħin, għalhekk l-iskeda tat-teħid tal-kampjuni tiddetermina jekk relazzjoni espożizzjoni-rispons hijiex viżibbli għal kollox.
Mudelli ta' primati mhux umani (NHP) isiru utli fejn il-mekkaniżmu farmakoloġiku jiddependi fuq miri molekulari kkonservati, interazzjonijiet immuni kumplessi, jew proċessi fiżjoloġiċi li l-mudelli konvenzjonali tal-annimali jirrappreżentaw ħażin. Għal prodotti bijoloġiċi u terapewtiċi oħra sensittivi għall-ispeċi, studji NHP jikkaratterizzaw l-impenn fil-mira, l-espożizzjoni sistemika, ir-risponsi immunoloġiċi u l-effetti farmakodinamiċi f'ambjent fiżjoloġikament rilevanti.
Studji NHP ma jeliminawx id-differenzi bejn l-ispeċi. Il-valur tagħhom jiddependi fuq ir-rilevanza tal-mudell magħżul, ir-reattività inkroċjata farmakoloġika tal-molekula kandidata, u l-adegwatezza tal-bijomarkaturi li qed jitkejlu.
Strateġija ta' bijomarkatur translazzjonali hija għalhekk mibnija madwar il-mekkaniżmu ta' azzjoni u l-applikazzjoni klinika maħsuba, aktar milli madwar l-endpoints li jinzertaw li jkunu konvenjenti biex jitkejlu.
7. L-integrazzjoni tal-Bijomarkaturi fi Strateġija ta' Żvilupp Kwantitattiva
Il-bijomarkaturi jagħtu l-aktar meta joqogħdu fi ħdan strateġija ta' żvilupp integrata aktar milli jaslu bħala kejl iżolat.
Matul l-iżvilupp ta' qabel l-użu kliniku, il-kejl PK jistabbilixxi esponiment sistemiku u, fejn rilevanti, espożizzjoni tat-tessuti. L-analiżi tal-ingaġġ tal-mira jiddeterminaw jekk il-kandidat jinteraġixxix mal-mira molekulari maħsuba tiegħu. Il-bijomarkaturi tal-PD jikkaratterizzaw risponsi bijoloġiċi downstream, u l-endpoints relatati mal-mard jipprovdu evidenza ta 'titjib funzjonali jew patoloġiku.
L-immudellar PK/PD u l-analiżi tar-rispons tal-espożizzjoni mbagħad jikkonsolidaw dik id-dejta f'deċiżjonijiet dwar l-għażla tad-doża, l-intervalli tad-dożaġġ, u d-disinn ta 'studji kliniċi bikrija.
Matul l-iżvilupp kliniku, l-istess qafas huwa rfinat bil-PK tal-bniedem, l-okkupazzjoni tar-riċettur, l-attività tal-mogħdija, is-sejbiet tal-immaġini u r-riżultati kliniċi.
L-informazzjoni ma tiċċirkolax f'direzzjoni waħda. Osservazzjonijiet kliniċi jistgħu juru li bijomarkatur għandu valur ta 'tbassir limitat, li mira mhix impenjata biżżejjed fit-tessut rilevanti, jew li mogħdijiet ta' kumpens jinfluwenzaw ir-rispons tat-trattament. Dawk is-sejbiet iwasslu lura għall-interpretazzjoni tad-dejta preklinika u t-tfassil ta' studji sussegwenti.
Strateġija ta' bijomarkatur li tista' taħdem tistrieħ fuq tliet rekwiżiti:
- Validità bijoloġika:il-bijomarkatur jirrifletti l-mekkaniżmu bijoloġiku maħsub?
- Validità analitika:jista 'jitkejjel b'mod preċiż u riproduċibbli?
- Rilevanza klinika:il-bidla mkejla tipprovdi informazzjoni sinifikanti għall-iżvilupp tad-droga jew ir-riżultati tal-pazjent?
Bijomarkatur li jissodisfa wieħed jew tnejn minn dawn għad għandu użu fir-riċerka esploratorja; il-kapaċità tagħha li tappoġġja deċiżjonijiet kliniċi għadha limitata.
L-għażla tal-bijomarkaturi, l-iżvilupp tal-assaġġ, l-istrateġija tat-teħid tal-kampjuni u l-evalwazzjoni bejn l-ispeċi għalhekk jappartjenu fid-disinn tal-istudju bikri, qabel ma jsiru disponibbli r-riżultati tal-effikaċja.
Implikazzjonijiet għar-Riċerka Translazzjonali Preklinika
Il-mixja mill-farmakoloġija preklinika għal żvilupp kliniku teħtieġ aktar minn evidenza li mediċina kandidat tipproduċi effett f'mudell ta 'annimali. Jeħtieġ ħarsa ta' kif l-espożizzjoni tad-droga, l-involviment fil-mira, l-attività bijoloġika downstream u r-riżultati relatati mal-mard huma konnessi.
Studji integrati PK/PD u valutazzjoni tal-bijomarkaturi huma kif dik il-fehma tinbena.
Fir-riċerka fuq primati mhux umani dawk il-valutazzjonijiet jikkombinaw ma’ kejl fiżjoloġiku lonġitudinali,immaġni klinika, kampjunar tat-tessuti u endpoints funzjonali ġewwa qafas sperimentali wieħed. Studju NHP CNS, pereżempju, jista 'jintegra konċentrazzjonijiet ta' droga fil-plażma u fluwidu ċerebrospinali, valutazzjoni bbażata fuq l-immaġini, involviment fil-mira speċifika għat-tessut, u endpoints newroloġiċi jew komportamentali. Ir-riżultat huwa diversi saffi ta 'evidenza minflok kejl terminali wieħed.
Fi Prisys Biotech,Farmakoloġija NHPstudji jinkorporaw evalwazzjoni PK/PD, valutazzjoni tal-bijomarkatur relatata mal-mard, immaġni klinika u analiżi tal-endpoint funzjonali skont l-għanijiet tal-programm ta 'riċerka. Id-disinn speċifiku tal-istudju u l-istrateġija analitika huma ddeterminati mill-mediċina kandidata, il-mekkaniżmu ta 'azzjoni, u l-applikazzjoni klinika maħsuba.
It-trattament tal-bijomarkaturi bħala inputs tad-deċiżjonijiet aktar milli bħala volum hija d-differenza prattika. Fejn l-attività bijoloġika tista 'tiġi kkwantifikata u interpretata b'mod konsistenti bejn mudelli sperimentali u studji kliniċi, id-deċiżjonijiet ta' żvilupp jistrieħu fuq l-evidenza, u d-distanza bejn l-effikaċja preklinika u r-rispons uman issir xi ħaġa li programm jista 'jinvestiga direttament.
Qari Relatat
- Bijomarkaturi PK fl-Iżvilupp Prekliniku tad-Droga: Espożizzjoni-Reazzjoni u PK/PD
- Qafas Translazzjonali PK/PD: Cynomolgus Monkey għal Tbassir tad-Doża tal-Bniedem
- L-Importanza tar-Riċerka dwar il-Mediċina Translazzjonali: Minn Riċerka Bażika għal Studji Kliniċi
- Servizz tal-Immaġini tal-Bijodistribuzzjoni
